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Sep. 14 2020

認識這位為世界帶來抗病毒藥物的女性

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  • 葛楚德.艾利恩於1918年生於曼哈頓,她研發的藥物艾賽可威(acyclovir)是皰疹病毒的強效抑制劑,毒性非常低,由她的團隊在1978年推出。

50年前,鮮少有科學家相信有能對抗病毒、副作又少用的藥物。但葛楚德.艾利恩讓心存疑問的人看到了「我自己就能做到的事。」

根據4月份的新聞報導,瑞德西韋(remdesivir)這種藥物能促進COVID-19住院病人的康復,美國國家過敏與感染疾病研究所(National Institute of Allergy and Infectious Diseases)所長安東尼.佛奇(Anthony Fauci)也稱許這項發現在控制這場大流行的比賽中是「重要的概念證明」。

疫苗的作用是刺激身體、準備反擊入侵的病毒,而瑞德西韋跟疫苗不同,它是一種抗病毒藥物,會阻礙病毒複製與傳播的能力。目前,瑞德西韋的相關結果好壞參半,不過還是有些研究持續提出這種藥可改善COVID-19重症病人的預後。不過僅僅在幾十年前,大部分的科學家都還質疑根本不可能有這樣的藥物──病毒是一種細微的寄生性粒子,必須完全仰賴宿主細胞繁衍,不可能在不傷害細胞本身的狀態下受到抑制。

現在,抗病毒藥物已經用於治療皰疹、肝炎、愛滋病(HIV)、伊波拉,還有其他許多種疾病。而我們可以說,若是沒有葛楚德.「楚迪」.艾利恩(Gertrude “Trudy” Elion),如今這些藥物都不會存在。

1918年出生在曼哈頓的艾利恩,克服了早年的經濟困境和明顯的性別歧視,贏得了1988年的諾貝爾生理或醫學獎,成為區區第15位女性獲獎者。她和長期合作的喬治.希欽斯(George Hitchings)共同獲頒此獎項,而希欽斯是在1944年雇用她加入自己在伯勒斯.惠康製藥公司(Burroughs Wellcome,如今屬於英國藥廠葛蘭素史克[GlaxoSmithKline])的生化實驗室。

直到希欽斯在1967年從積極研究退休之後,艾利恩才展開她之後會形容為「抗病毒奧迪賽」的漫長探索。當時,艾利恩「已經受夠了老是被當後生晚輩」,並抓住機會,最後「證明了我自己就能做到,」她告訴2001年出版的《諾貝爾獎女性科學家》(Nobel Prize Women in Science)一書的作者夏倫.伯許.麥克格瑞恩(Sharon Bertsch McGrayne)說。

理性作法

1937年,年僅19歲的艾利恩以最高榮譽取得亨特學院的化學學士學位畢業。她的雙親是來自東歐的移民,因為經濟大蕭條而破產。他們無法供女兒繼續上研究所,她申請的課程也都無法給她經濟上的幫助。

雪上加霜的是,無論她在學校表現多好,研究實驗室就是不會雇用女性。就像她多年後回憶的,她曾在不只一個場合中被告知,即使她可以勝任,她對實驗室工作人員都一樣會是「令人分心的影響」。

不過,艾利恩努力堅持下去,做過各種臨時工作,並住在家裡節省開銷。她曾在連鎖超市擔任食物分析師,在某位醫生的辦公室負責接電話,還曾在紐約市的高中教化學,同時還利用晚上和週末在紐約大學上碩士課程。

終於,因為第二次世界大戰造成的勞工短缺,真正的機會開始來到她面前,先是嬌生公司(Johnson & Johnson),然後是伯勒斯.惠康製藥公司。

直到1970年代,大部分的新藥都還是由反覆試驗或誤打誤撞找到的。例如由亞歷山大.弗萊明(Alexander Fleming)意外發現的盤尼西林,這種藥也為治療細菌感染帶來了革命性的改變。還有法國軍醫亨利.拉伯瑞提(Henri Laborit)偶然觀察到一種名為氯普麻(chlorpromazine)的麻醉藥品對精神分裂症的病人有安定效果,這也是一連串精神病藥物突破的第一個。

希欽斯提出了另一個發展方向──要秉持對「生物標的」(biological target)的知識,採取理性而科學的作法。他假設科學家能製作出有缺陷的病原體基因建構物質複本,並藉此抑制病原體細胞的複製。一旦這些複本嵌入了病菌的代謝路徑,就會堵住細胞的運作機制,干擾DNA合成時必需的反應。

就在僱用艾利恩之後不久,希欽斯便指派她研究嘌呤(purine)。當時已經知道這種環狀的氮分子是一種核苷(nucleoside),也就是廣義上的DNA結構基礎。艾利恩不知道嘌呤是什麼,不過鑽研了幾個月的文獻之後,她已經開始在製作「之前從未描述過」的化合物,並「感受到發明家在創造出『新組合物』時的那種興奮感。」

「楚迪早在我們都還不知道DNA的結構之前就已經在做核苷了,」1976年開始為艾利恩工作的病毒學家馬媞.聖克萊爾(Marty St. Clair)說:「她就是這麼懂化學。」

艾利恩和希欽斯一起走在理性設計藥品應用的尖端,而且非常成功。在20年間,這對伙伴為一長串嚴重疾病發明了新藥:白血病、瘧疾、痛風、風濕性關節炎、器官排斥、細菌性感染,還有其他許多。

他們的第一種藥物「美克多能」(6-mercaptopurine, 6-MP)是跟紐約的斯隆—凱特林癌症中心(Memorial Sloan-Kettering Cancer Center)的研究人員合作、在1951年推出。6-MP到現在都還是兒童急性淋巴球白血病(lymphoblastic leukemia)綜合療法中的要角,可能也是癌症治療方面最偉大的成就之一,協助將兒童急性淋巴球白血病的治癒率從1950年代的10%提升到如今的80%。

數年之後,艾利恩和希欽斯研發出抗瘧疾劑「乙胺嘧啶」(pyrimethamine),現在主要用於治療可能致命的食源性疾病弓漿蟲寄生症( toxoplasmosis)。(大家比較知道的可能是其藥品名「達拉匹林」[Daraprim],這種藥在2015年因為名譽掃地的前藥廠總裁馬丁.史克雷利[Martin Shkreli]一手操控使其價格飆升,而躍上頭條)。而隨著「撲菌特」(trimethoprim)的研發──現在還是常作為泌尿道感染綜合療法的部分處方──這些都加入了所謂的「抗生素發現的黃金時代」中不斷成長的新藥軍械庫。

相較之下,對治療病毒藥物的追尋卻遠遠落後了。

最後的珠寶

一直要到1960年代早期,第一種獲得許可的抗病毒藥物才出現在市場上,而且表現遠遠不符合期待。誠如一篇抗病毒藥物史的觀察,這些藥物的早期版本都「介於癌症化療原則與民俗醫學之間的某處」。毒性強、效果卻微乎其微,驗證的也不過就是大部分科學家都早就這麼假設的理論:因為病毒和細胞實在太難解難分,所以病毒性疾病基本上無法治療。

艾利恩或許也曾一度同意這樣的看法。早在1948年時,她就注意到自己為癌症治療所合成的化合物──2,6-二氨基嘌呤(2,6-diaminopurine)曾展現出驚人的抗病毒活性。她深感著迷,卻因為這種藥的毒性而卻步,最後終於把這藥置之高閣,專注在其他工作上。

1968年,就在希欽斯離開實驗室、成為研究副總裁之後不久,艾利恩讀到一篇報告,講到一種類似2,6-二氨基嘌呤的物質最近曾展現出抗病毒活性。這個新聞「觸動了回憶」,她後來說,敦促自己和她「勤奮又投入的科學家」團隊重拾她在20年前放下的東西。

接下來的四年間,他們祕密地研究一種很厲害的新化合物,她們稱之為艾賽可威,努力要解開其活性與代謝之謎,又不能驚動對手,讓人家注意到他們的發現。

艾賽可威在1978年於喬治亞州大西洋城的研討會上現諸世人面前,跟這個世界見過的東西都完全不同。這是一種強效的疱疹病毒抑制劑,毒性卻非常低,粉碎了過往的常識。就像半個世紀前的盤尼西林一樣,這種藥預示了新治療時代的來臨。

「艾賽可威就是在研發有效抗病毒藥物的努力中改變了一切的那種藥,」基斯.傑洛姆(Keith Jerome)說,他是華盛頓大學醫學院分子病毒實驗室的主任。「這種藥證明了確實可能研發出高特定性、針對病毒的藥物,又不會造成討厭的副作用。」

艾利恩說艾賽可威是她「最後的珠寶」。這的確是她在伯勒斯.惠康公司正式任期內研發的最後一種藥物。她在1983年退休,但她實驗室的工作人員卻幾乎都沒注意到。「她還是每天都進實驗室,」協助辨識出艾賽可威行為機制的聖克萊爾回憶說。

1991年,艾利恩獲得了顯赫的諾貝爾科學獎(此為當時名稱)──老布希總統(George H. W. Bush)說她正是個人成就能協助「消除幾百萬人的痛苦並延長他們的生命」的最佳範例。艾利恩於1999年過世,享壽81歲。

聖克萊爾說,她和同事「運用了許多當年用於艾賽可威上的處理方式,以尋找能治療HIV的藥。」他們很快就從公司幾個最有潛力的化合物中,找到了另一個核苷類似物(nucleoside analogue)。「要是沒有楚迪,這就不可能發生,」聖克萊爾說。「我們做了她訓練我們去做的事,然後就找到了AZT,」也就是「疊氮胸苷」(azidothymidine),也是第一種核准用於治療HIV的藥物。

即使效果普通,但AZT為往後世代的救命抗病毒療法鋪了路。美國國家過敏與感染疾病研究所的佛奇曾說,他相信瑞德西韋也能打開發現並研發出更有效地治療COVID-19新藥的大門。

「楚迪讓我們看到,我們是做得到的,」聖克萊爾說。「大眾認為不可能的事情,其實並非不可能。」

 

延伸閱讀:她在半世紀前發現了冠狀病毒──卻沒有獲得多少肯定 / 關於冠狀病毒的實驗性療法,你該知道什麼?

SEP. 2020

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