當時，醫生只知道這種新型冠狀病毒不只會影響肺臟及心臟。事實上，這種病毒也會影響其他器官，包括腦。曼哈頓哥倫比亞大學歐文醫學中心的神經科學家兼精神科醫師莫拉．博德里尼（Maura Boldrini）說：「人們到院時有嚴重憂鬱、幻覺或妄想──然後我們確診他們罹患了COVID。」

如今，大流行已經延燒將近兩年，我們逐漸發覺，COVID-19引發的神經問題可能持續存在或加劇。從病毒感染康復後，不少病患仍然有腦霧現象（brain fog），他們飽受焦慮或憂鬱之苦，無法清晰思考或維持記憶，言語表達也出現障礙。這些病患並非全是住院病例，有些只有輕微感染。

目前這些神經問題已經確定是「COVID長期症狀」（Long COVID）的一部分，COVID長期症狀是一種規模更大的症候群，涵蓋了十個器官系統中至少203種症狀。

博德里尼指出，有些COVID長期症狀類似各種改變腦部及個性的慢性病症狀，包括其他病毒感染、頭部外傷，以及帕金森氏症、阿茲海默症、杭丁頓氏舞蹈症等神經退化性疾病。這些疾病能大幅改變人體驗、解讀、了解世界的方式，也能使情緒不穩，並影響人對自己的想法或與他人互動的方式。

雖然目前這些症狀背後的機制大多還不為人所知，但研究人員愈來愈確信，發炎可能扮演了重要角色。感染COVID-19後，發炎性細胞激素蛋白的風暴可能引發失控的免疫反應，進而可能永久損害或摧毀腦細胞。

博德里尼說，腦部受創後，「我們可能再也不是原本那個人了」。

個性、行為與腦

人類個性是根深柢固的性格與習慣組合，會影響人思考、感受、行動的方式。個性是由天性及教養的複雜交互作用而建立的。我們DNA中編碼的先天特徵會受到社會環境影響，並在早期發育階段中改變。

安．麥基（Ann McKee）說：「腦部顯然在界定我們的身分方面非常重要。這與我們的自我、我們的身分認同息息相關。」這位神經學家兼神經病理學家是波士頓大學慢性創傷性腦病變中心主任，研究反覆性頭部外傷。「腦是高度特化的器官，每個部位都負責非常特殊的工作。」

雖然基礎個性往往在整個成年階段都會維持不變，但擾亂腦部功能的疾病可能使個性劇烈改變。愈來愈多證據顯示，有些感染COVID-19的人就發生了這種問題。

有些病患出現了強迫性行為或不理性行為，例如伊凡．艾格頓（Ivan Agerton）。這位50歲的紀錄片攝影師曾是美國海軍陸戰隊隊員，他從COVID-19感染康復後，在2021年初罹患精神病。他變得偏執多疑，害怕有人在跟蹤自己，並認為有一名美國特警隊隊員在他於西雅圖的住家外紮營。最後他兩度住進精神科病房。

對某些病患而言，這種所謂的COVID精神病會逐漸緩解。到了6月，艾格頓說他已經完全康復。不過，沒人知道這類由COVID引起的症狀會持續多久。有一項研究納入了395名因COVID-19住院的病患，發現91%的人在返家的六個月後出現認知問題、疲勞、憂鬱、焦慮、睡眠障礙，或難以進行日常活動。

醫護人員及研究人員正在尋找方法治療這些長期症狀，他們首先從了解這些症狀的起因著手。

辨識腦的變化

1906年，精神病學家兼神經解剖學家阿洛伊斯．阿茲海默（Alois Alzheimer）對一名叫做奧古斯特．迪特（Auguste Deter）的55歲婦女進行腦部屍檢，並詳細描述屍檢結果。這名婦女在過世前幾年內逐漸失去與現實的連結，變成一名具攻擊性的失眠症患者，她的妄想及對家人的猜疑愈來愈嚴重。她也深受記憶喪失之苦。

阿茲海默在檢查時觀察到，她的腦明顯萎縮，上面布滿了黏稠的斑塊，這種異常沉積物在將近80年後成為阿茲海默症的標誌。這些β-類澱粉蛋白質團塊積聚在腦部神經元之間。我們現在知道它們會阻礙電訊號傳到腦的其他部位、肌肉、器官。阿茲海默也發現另一種蛋白質「tau蛋白｣的團塊，這種蛋白質也會干擾神經元之間的傳訊。

隨著神經元停止運作並死亡，腦開始萎縮，人的行為也會變得不穩定。博德里尼說，由於腦部學習和記憶區塊的神經元減少，所以這些功能開始受損。阿茲海默症患者會忘記自己把東西放在哪裡，也會愈來愈容易迷路。他們會變得易怒、困惑、生氣、好鬥，或是對親朋好友或照護者發脾氣，而且他們可能不認得這些原本認識的人了。

大腦皮質受損後會影響語言、推理及社會行為；損傷最終會擴散，並摧毀腦的大部分區域。佛羅里達州立大學老年醫學系教授安東尼奧．特拉奇艾諾（Antonio Terracciano）說，這種失智症會令人愈來愈虛弱，最終致死。

阿洛伊斯．阿茲海默的發現是神經學研究的一大里程碑，將行為變化與腦部變化連結起來。自阿茲海默的開拓性發現以來，研究人員已經知道許多疾病會引起個性改變或情緒障礙。

杭丁頓氏舞蹈症是一種遺傳性疾病，會分解腦部基底核的神經元，使人失去控制或變得更衝動。這是杭丁頓氏舞蹈症患者容易自殺的部分原因，他們的自殺率高達美國平均值的十倍。

帕金森氏症可能是遺傳因子與環境因子合併導致的，這種病發生時，製造神經傳導物質多巴胺的神經元會分解或死亡。由於缺乏足量多巴胺，這種疾病的標誌性顫抖就會出現，行動也會變得遲緩。

帕金森氏症也會降低血清素的濃度，這種神經傳導物質會調節情緒、食慾、睡眠。在加州大學洛杉磯分校大衛格芬醫學院主持動作障礙計畫的傑夫．布朗斯坦（Jeff Bronstein）說，腦部的這些化學變化會導致神經症狀往往在顫抖開始的數年前就顯現出來。

病患可能愈來愈焦慮，難以專注或在不同任務間轉換。布朗斯坦說，大約半數病患會變得憂鬱。他也曾見到病患突然變得冷漠，沉浸在自己的世界。因為他們的語言能力退化或變得健忘，所以他們會避免與家人及朋友交談，並隨著憂鬱症惡化而變得更加退縮。

無典型特徵的躁動不安或情緒波動也可能是萊姆病的症狀。這種來自蜱叮咬的細菌感染會導致發炎，可能促使腦或腦膜腫脹，引起短期記憶喪失、難以專注，以及焦慮和憂鬱等症狀。

我們已經知道許多病毒會擾亂腦部。博德里尼敘述了愛滋病疫情初期的情況，當時還沒出現能阻礙病原複製及減少病毒量的抗病毒藥物。

博德里尼說：「我們看到罹患愛滋病的人不僅出現妄想、幻覺，還有認知症狀、記憶障礙、專注力問題。」隨著病毒感染擴散到整個腦部，腦膜及脊柱會腫脹，這種愛滋病失智綜合症也會惡化。

COVID長期症狀患者的許多行為變化，也類似車禍造成的頭部外傷、美式足球及橄欖球等接觸型運動或戰時從軍導致的腦震盪所引起的行為變化。如果位於額頭後方的額葉受損，可能會損害執行功能，包括組織、規劃、同時處理多個任務的能力。記憶與自我覺察能力可能下滑，而且病患可能察覺不到自己丟失了什麼。

波士頓大學的麥基說，有些頭部創傷的倖存者失去控制情緒的能力，原本性格隨和的年輕人也不例外。她曾見過從事接觸型運動的17歲年輕運動員出現認知變化，而12歲之前就開始踢美式足球會增加認知變化的機率。

與COVID的關聯

這些疾病有一個共通特徵，就是持續性的發炎反應。它與頭部創傷以及阿茲海默症等神經疾病有關，會導致更多腦細胞喪失，並加劇斑塊的形成。

免疫系統對病毒或其他入侵者發動攻擊時，一波波炎症細胞會如步兵般在血流中循環。感染COVID-19及其他疾病時，這些免疫細胞可能會穿透平常具有保護力的血腦障壁。布朗斯坦說，如果發炎失控，這個過程可能會殺死神經元。

克雷格斯坦（Kriegstein）指出，「SARS-CoV-2感染的大多數神經症狀，似乎是透過發炎或免疫反應介導的間接反應所導致的結果」。

發炎似乎也會干擾腦部代謝。研究人員懷疑，這種反應會擾亂血清素的流動，促使身體製造一系列對神經元有毒的物質。

他們已經開始檢查死於COVID-19的人類及實驗動物的腦，觀察細胞層次的變化，博德里尼就是第一批這麼做的人。博德里尼與她的團隊在顯微鏡下檢查用鮮豔染劑染色的腦部標本，藉此歸納不同類型細胞的特徵。他們觀察到海馬迴（hippocampus）出現變化，海馬迴是深埋在顳葉的腦區，在學習與記憶方面扮演了重要角色。她與她的團隊發現，海馬迴的新神經元大約是正常的十分之一。

博德里尼說：「我看到COVID導致這些神經元缺失時，就覺得會出現腦霧現象是很合理的發展。」該團隊也發現延腦受損，而延腦負責控制呼吸及運動。博德里尼指出，他們會繼續檢查其他腦部區域是否可能受損。

其他研究人員也利用英國的腦部影像資料進行研究，他們近期發現，COVID-19病毒檢測陽性的人出現組織受損、皮質變薄、灰質流失的狀況。論文作者指出，曾住院的病患有「顯著較嚴重的認知缺損」。

這種病毒除了導致發炎以外，或許也能直接感染腦細胞。加州大學聖地牙哥分校的神經學家喬瑟夫．葛里森（Joseph G. Gleeson）說：「我們發現有證據顯示，腦內的特定細胞能被SARS-CoV-2感染，病毒可以在細胞內複製，並感染其他類型的細胞。」

加州大學舊金山分校的博士後神經科學家瑪德琳．安德魯斯（Madeline Andrews）說，其他研究人員已經發現，腦內稱為星狀細胞（astrocyte）的重要支持細胞是容易感染的主要細胞類型。這些星狀細胞在腦和脊髓的數量豐富，其功能包括調節神經元傳訊的方式、確保腦與身體其餘部位之間的障壁保持完好。

安德魯斯說：「被感染的星狀細胞可能以不同方式運作，而且可能無法維持它們在腦部健康恆定時的正常作用。」

導致COVID-19的病毒可能也會透過收縮微血管或干擾微血管的功能，來減少流向神經元的血液。這可能解釋為什麼這種病毒會引發中風，機制就是讓腦部缺氧。葛里森說：「腦非常脆弱，血流或細胞健康的變化可能永久改變腦部功能。」

儘管如此，目前仍有許多問題沒有答案，包括如何避免病毒造成嚴重的認知受損。博德里尼說，關鍵是不要讓免疫系統戰鬥太久或太激烈。

目前有各種療法用於避免免疫系統過度反應。瑞德西韋（remdesivir）是一種靜脈注射的抗病毒藥物，已獲准用於住院病患；默克的莫納皮拉韋（molnupiravir）及輝瑞的Paxlovid兩種新型口服抗病毒劑已顯示能讓有重症風險的病患降低住院及死亡率。這些藥物能預防病毒複製，因而可能避免免疫反應過度活躍。

其他藥物則特別用於調節免疫反應，包括皮質類固醇、介白質6拮抗劑、Janus激酶抑制劑。

了解COVID-19如何影響腦部，可能有更加廣泛的用途。博德里尼保存了數十個COVID-19死亡病患的腦。透過比較曾出現神經症狀者與未出現神經症狀者的組織，她希望能進一步了解發炎在各種神經退化性疾病中扮演的角色。

「儘管這種疾病的破壞性很強，」她說：「但或許它能幫助我們更了解腦部如何運作。」

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