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Mar. 16 2020

COVID-19疫苗研發大直擊!假扮冠狀病毒的奈米疫苗–專訪胡哲銘

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  • 胡哲銘看著自己發明的冠狀病毒奈米疫苗,小小的容器裡充滿了 10,000,000,000,000 個薄殼中空奈米粒子。 攝影│林洵安

  • 冠狀病毒體型不但非常微小,只有幾百奈米,外表為薄殼,具有特殊皇冠樣突起,內部中空,裝著密度高的蛋白質、基因等。病毒藉由宛如超迷你戰艦的構造,將蛋白質、核酸送入人體並綁架細胞。要是將病毒的成分全部拆解、變成單一的核酸或蛋白質等,威力不會這麼強大。 圖片來源│胡哲銘 圖說美化│林洵安

  • 圖片來源│胡哲銘 圖說美化│林洵安

  • 資料來源│胡哲銘圖說設計│黃曉君、林洵安

  • 奈米 MERS 疫苗,便是比照病毒,將抗原做成奈米大小,並模仿冠狀病毒表面的皇冠樣突起,在薄殼奈米粒子的表面,覆上「蛋白質冠」,進而讓搭載於粒子內部的奈米級強效佐劑,得以一起傳遞予免疫細胞。經過實驗,小鼠體內可產生抗體長達 300 天,也能強化殺手 T 細胞,達到百分之百的動物存活率。 資料來源│胡哲銘 圖說美化│林洵安

  • 改變薄殼中空奈米粒子的外殼,並在裡頭放入不同的佐劑或藥物,就可能開發出流感、B肝或癌症等等不同疫苗。 資料來源│胡哲銘 圖說美化│林洵安

 

奈米粒子也能作疫苗!

(文章更新:2020 / 03 / 16) COVID-19(俗稱武漢肺炎)自 2019 年底爆發,截至 2020 3 16 日,全球已有 16.9 萬人感染,超過 6500人死亡。因專家預測 COVID-19即將流感化,疫苗研發刻不容緩!中研院生物醫學科學研究所胡哲銘長聘副研究員,2019 年曾針對另一種冠狀病毒引起的 MERS (中東呼吸道症候群),以奈米粒子模仿冠狀病毒,製成「MERS 奈米疫苗」。他將過去經驗應用於當前危機,目前已找出「COVID-19奈米疫苗」的候選疫苗

胡哲銘看著自己發明的冠狀病毒奈米疫苗,小小的容器裡充滿了 10,000,000,000,000 個薄殼中空奈米粒子。 攝影│林洵安

胡哲銘看著自己發明的冠狀病毒奈米疫苗,小小的容器裡充滿了 10,000,000,000,000 個薄殼中空奈米粒子。 攝影│林洵安

故事,要從 2015 年說起……

COVID-19、SARS、MERS,都是由冠狀病毒引發的疾病。2015 年,南韓爆發  MERS 疫情,臺灣政府也憂心忡忡。旅居美國多年的胡哲銘,正好回到臺灣中研院,因緣際會下,他和臺大獸醫系、美國德州大學跨國合作,以奈米粒子模仿 MERS 冠狀病毒外型,共同研發 MERS 疫苗。

但病毒、疫苗,怎麼會和奈米粒子扯上關係?

"因為病毒,就是自然界最厲害的奈米粒子!"

「想想看,人類的免疫系統經過漫長演化,已經非常發達,仍常常逃不過病毒的感染。」胡哲銘說:「但從另一個角度來說,免疫系統被訓練了這麼久,對於病毒的構造很有反應、很會辨識。」

冠狀病毒體型不但非常微小,只有幾百奈米,外表為薄殼,具有特殊皇冠樣突起,內部中空,裝著密度高的蛋白質、基因等。病毒藉由宛如超迷你戰艦的構造,將蛋白質、核酸送入人體並綁架細胞。要是將病毒的成分全部拆解、變成單一的核酸或蛋白質等,威力不會這麼強大。 圖片來源│胡哲銘 圖說美化│林洵安

冠狀病毒體型不但非常微小,只有幾百奈米,外表為薄殼,具有特殊皇冠樣突起,內部中空,裝著密度高的蛋白質、基因等。病毒藉由宛如超迷你戰艦的構造,將蛋白質、核酸送入人體並綁架細胞。要是將病毒的成分全部拆解、變成單一的核酸或蛋白質等,威力不會這麼強大。 圖片來源│胡哲銘 圖說美化│林洵安

因此,人類很早就把活病毒減毒,或是死病毒碎片製成疫苗,用來刺激免疫系統,產生抗體與細胞免疫,訓練免疫系統「記住」病毒!

傳統疫苗的侷限

然而,傳統的疫苗有很多侷限,比如說:減毒的活病毒破壞少、免疫系統反應好,但畢竟病毒是活的,仍有些許風險。

死病毒的碎片製成疫苗,雖然安全,但病毒已大大破壞,只能刺激產生抗體免疫,殺手 T 細胞不太能辨識。但細胞免疫很重要,如果有人被病毒感染,體內有幾億隻病毒,靠抗體雖然能消滅 99%,但只要有一、兩隻突變,變成漏網之魚,抗體就沒辦法辨識,必須依靠殺手 T 細胞出面。

還有用病毒的蛋白質抗原,混合一些刺激免疫因子 (稱為佐劑) 製成的疫苗,進入體內後,因為刺激免疫因子的分子太小,免疫系統都還沒認出抗原,分子已經先在全身亂跑,可能引起發炎或發燒反應……

胡哲銘提出新構想:

"如果用奈米粒子「模仿」病毒的外型,並做成中空,裡頭裝入強效佐劑,就有機會成為沒有毒性、副作用,又比傳統疫苗更有效的奈米疫苗。"

圖片來源│胡哲銘 圖說美化│林洵安

圖片來源│胡哲銘 圖說美化│林洵安

奈米疫苗:模仿病毒大作戰

但理想很豐滿,現實卻很骨感……

以往奈米技術只能做成實心粒子,無法像病毒一樣中空。其實,光要做出頭髮直徑的萬分之一、大約 100 奈米大小的實心粒子已經非常困難。

「我們一直在想,怎樣做出一個逼近病毒原樣的中空粒子?」最後胡哲銘想到一種技術:雙乳化法。

製作原理簡單說:應用水、油互不相溶的特性,製作一顆顆中空奈米粒子,讓粒子內部充滿刺激免疫因子,表面薄殼黏上蛋白質抗原,模仿冠狀病毒的皇冠樣突起。

資料來源│胡哲銘圖說設計│黃曉君、林洵安

資料來源│胡哲銘圖說設計│黃曉君、林洵安

雙乳化法不是新技術,人們常常用它製作必須中空、可包裹東西的微小粒子,例如藥物、食品或化妝品等等,但過去製作的粒子直徑大約 10 微米,比病毒粒子大上百倍。可別小看只是縮小 100 倍,難度將直線攀升!

試想,在正常的尺度下,拿一點水倒入一杯油裡,用力搖一搖,也可產生很多小水珠在油中懸浮。但水珠愈小,表面張力愈大,狀態不穩定,很快就會聚集成為更大的水珠。

「更別說這些 100 奈米的水珠,表面張力大到不可思議。一弄不好,讓水全部聚在一起,油也全部聚在一起,根本做不出東西。」他解釋。

他花很多精神仔細改良每個環節,不管是施加的能量、溶劑濃度和分子大小等。歷經三年奮戰,終於成功製造出足以模仿 MERS 病毒的「薄殼中空奈米粒子」,粒子內部裝入強效佐劑,並模仿冠狀病毒表面的「皇冠樣突起」,在粒子的表面覆上「蛋白質冠」,製成「MERS 奈米疫苗」。

MERS 疫苗成功誘導免疫系統攻擊病毒

他將製作成功的 MERS 奈米疫苗注入小鼠身上。結果發現,小鼠體內可產生抗體長達 300 天,也會強化殺手 T 細胞!當殺手 T 細胞將奈米疫苗視為病毒吞下,會被裡面的刺激免疫因子刺激,認得這些「病毒」,下次再受到感染,就能快速發動攻擊,有效毒殺病毒,達到百分之百的動物存活率。研究成果於 2019 年刊登在《先進功能材料》(Advanced Functional Materials)期刊,並已申請多國專利。

奈米 MERS 疫苗,便是比照病毒,將抗原做成奈米大小,並模仿冠狀病毒表面的皇冠樣突起,在薄殼奈米粒子的表面,覆上「蛋白質冠」,進而讓搭載於粒子內部的奈米級強效佐劑,得以一起傳遞予免疫細胞。經過實驗,小鼠體內可產生抗體長達 300 天,也能強化殺手 T 細胞,達到百分之百的動物存活率。 資料來源│胡哲銘 圖說美化│林洵安

奈米 MERS 疫苗,便是比照病毒,將抗原做成奈米大小,並模仿冠狀病毒表面的皇冠樣突起,在薄殼奈米粒子的表面,覆上「蛋白質冠」,進而讓搭載於粒子內部的奈米級強效佐劑,得以一起傳遞予免疫細胞。經過實驗,小鼠體內可產生抗體長達 300 天,也能強化殺手 T 細胞,達到百分之百的動物存活率。 資料來源│胡哲銘 圖說美化│林洵安

運用相同的技術,胡哲銘和許多中研院內外單位合作研發流感、B 肝或癌症奈米疫苗,或是將藥物裝入奈米粒子裡,讓它幫忙送到癌細胞所在處並釋放。面對來勢洶洶的COVID-19,這些寶貴經驗皆有助於破解當前難題。

從 SARS、 MERS 到COVID-19

COVID-19、SARS 和 MERS 源於不同的冠狀病毒,三者抗原不會完全一樣,疫苗當然必須按照COVID-19的 RNA 序列重新設計,細胞檢測、小鼠實驗也要打掉重練。

但三者均是冠狀病毒,既然是「表親」,過去研發 MERS 或 SARS 疫苗的現象也可能出現在COVID-19疫苗上。例如:過去在動物模式的測試中發現,如果使用的抗原不夠精準,產生的抗體可能無法中和病毒,甚至可能讓病毒更快速的感染細胞,胡哲銘研發的奈米疫苗即在避免此種免疫不完全的情況。

其次,T 細胞在對抗病毒的過程中,往往一分為二,分為 TH1 型與 TH2 型細胞,如果疫苗傾向引發 TH2 型細胞產生抗體,當小鼠遇上病毒,可能產生過敏的反應。當前疫苗的研究,必須想辦法讓兩種 T 細胞的反應處於平衡狀態。

憑藉冠狀病毒疫苗研究之經驗,2020 年初,COVID-19疫情爆發時,胡哲銘便以「跨部會疫苗合作平臺」的召集人身份,積極投入疫苗的研發工作。在與臺大獸醫系陳慧文老師合作下,目前此合作團隊已製備多項候選疫苗,施打在老鼠身上也已確認可以有效產生抗體。未來,在跨部會團隊的合作下,即將在可感染COVID-19的小鼠模型中證明奈米疫苗的保護力,進行下一階段的測試。

"疫苗是打在健康人身上,研發需要充足時間確認效果與安全性,COVID-19的疫苗最快也要明年才可能問世!但COVID-19極可能流感化,未來疫苗在防疫上將越來越重要。"

全世界如胡哲銘的疫苗研究者皆已站上防疫最前線,努力與詭詐多變的病毒搶時間,為全人類的未來做好萬全準備。

改變薄殼中空奈米粒子的外殼,並在裡頭放入不同的佐劑或藥物,就可能開發出流感、B肝或癌症等等不同疫苗。 資料來源│胡哲銘 圖說美化│林洵安

改變薄殼中空奈米粒子的外殼,並在裡頭放入不同的佐劑或藥物,就可能開發出流感、B肝或癌症等等不同疫苗。 資料來源│胡哲銘 圖說美化│林洵安

Q.為什麼會想到用奈米粒子模仿病毒?

胡:其實,這是我之前在美國研究的延伸。我13歲到美國念書,大學讀生物工程,開始接觸生物醫學、奈米醫學

許多人可能不了解奈米和醫學有什麼關係,其實在我們身體裡就有各式各樣的奈米粒子,負責傳遞訊息或養分,像細胞與細胞之間是用約 100 奈米的粒子溝通,有些不溶於水的分子,如油脂、膽固醇等等,在身體裡也是奈米粒子。

"奈米醫學就是運用「極微小的載體」,幫助藥物傳導或作為其他醫療用途,過去常用的材料有金、矽、玻璃或碳等等,現在主流是生物相容性材料,像質體、微質體或蛋白質、聚合物等。"

我在唸博士後時,開始研究一個特別的生技平臺:用細胞膜包覆奈米粒子,使它產生類似細胞的特性,像是在奈米粒子外面包覆紅血球細胞膜,好像穿上迷彩服,不容易被免疫細胞發現與消滅,就能延長待在動物體內的時間。還有將血小板的細胞膜包覆在奈米粒子上,再讓奈米粒子把藥物運到心臟損傷的部位。

Q.一開始怎麼想到用仿生的概念做奈米粒子?

胡:其實是因為……沒錢!!(苦笑)

一般人想像中,美國實驗室應該經費充裕、設備新穎,但當時我們的實驗室經費不多,只能用些便宜或老舊的機器。有一陣子,許多人嘗試在奈米粒子外層黏一些特殊材料,像是抗體。當我打電話去詢價時,對方回說要3000美金,我們的實驗室根本買不起。

無法跟別人一樣進行最新的研究,我的壓力很大,被迫要找其他辦法,思考另找便宜的材料,後來靈機一動,想到可以把動物細胞膜黏到奈米粒子上。於是我就跑去找隔壁的實驗室商量,請他們把犧牲的死老鼠留給我,讓我抽取血液細胞。

後來,隔壁實驗室請我去拿老鼠,卻為時已晚,老鼠的血液已經凝固了,我只好拜託對方下次早點通知。最後我終於取出老鼠血液細胞、取下細胞膜,黏在奈米粒子上,材料費幾乎是零。

Q.真是窮則變、變則通啊!雖然經費不足,反而激發創意。

胡:可是我當初拿這個生技平臺去發表論文時,卻曾有人笑:「怎麼會把細胞膜黏到奈米粒子上?真是笨點子!」但我沒有理會這些批評,繼續前進,最終發現這個平臺的應用性很強,研究成果獲登《自然》 (Nature) 期刊。

總之,那時的研究給了我嶄新的思維,原來製作奈米粒子時,不需卡在要用什麼材質,而是應該想辦法讓它變成更接近人體內的奈米粒子。回到臺灣後,我才會想到模仿病毒製作奈米疫苗。

Q.除了研發過程耗費心力,還有遇到其他印象深刻的事嗎?

胡:說真的,這次的點子能夠實現,要歸功於中研院有先進的設備與儀器。

舉例來說,有種研究奈米粒子很重要的器材叫做「冷凍電子顯微鏡」(Cryo-electron microscopy,簡稱冷凍電鏡),可用低溫觀察奈米粒子樣本並拍照。一般儀器只能看到粒子外觀,粒子內是實心空心,根本分不出來,一定要使用冷凍電鏡。

我在美國讀博士、博士後時,七年間不斷向學校請求使用冷凍電鏡,一直不成功。好不容易求到,不料負責的人操作錯誤,拍出模糊的照片,仍然向我收費1000美金,讓我十分傻眼。

但在中研院,冷凍電鏡設施及服務皆非常完善周全,在專業的技師協助下,每次都能照到高畫質的奈米粒子照片, 讓我們能把奈米粒子極細微的差異觀察得非常清楚,然後反覆進行製程的優化,才能順利研發成功。

Q.您從小在美國受教育,對臺灣的科學教育有哪些看法呢?

我確實有很多看法!(很認真) 臺灣的學術硬體資源、環境,以及人才絕對是世界級的,但在自我表達以及溝通上仍有進步的空間。

因為臺灣教育重視儒家思想、尊師重道,習慣只講缺點、不談優點。雖然謙虛是美德,但久了學生常缺乏自信,面對師長不太敢表達自己的想法,科學討論的風氣不盛。

在美國時,雖然我身邊的夥伴都是來自不同國家、背景和語系,但在這種多元的環境下反而沒有階級的包袱,我們會花許多時間溝通,一起把事情做好。

反觀在臺灣,雖然大家都講同樣語言, 也有相對類似的背景,但卻感覺很忌諱溝通。很多時候大家怕講錯話,怕違逆師長想法, 或怕自己的想法被批評。這些顧慮是學習與科學交流上最大的阻礙, 也很難激發對科研的熱情。

所以我蠻鼓勵學生要培養自信,不要怕表達、不要怕問問題,多討論才能激發創意,同時也鼓勵老師們多給學生討論以及培養自信的機會。

"在科學裡,平等的對話與討論是必要的,每個人的意見、點子都值得討論。就算不完整,我也想聽你的想法,我們可以共同找出一個更好的答案!"

 

本文轉載自《研之有物》,一個串聯您與中央研究院的科普橋梁。

APR. 2020

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