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Sep. 2018

細菌大反撲

NATIONAL GEOGRAPHIC 今日的發現將會定義明日的世界

每年將有愈來愈多人因各類細菌感染患病或死亡,而以往抗生素能輕易抑制這類細菌。

由於一場鮮為人知的演化惡作劇,危及生命的抗生素抗藥性正在快速地往四處擴散。

眾所周知,這是個危機四伏的世界,然而由於某些危機正在持續演變,使得情況更加嚴重。伊波拉病毒和流感病毒可以適應,伊斯蘭國可以改變策略,金正恩可以180 度大轉變。如今專家警告,我們已經進入「後抗生素時代」,在這段期間,每年將有愈來愈多人(可能逾十萬)因各種類型的細菌感染而患病或死亡,而以往抗生素能輕易抑制這類細菌。

藝術家倪傳婧致力於描繪「令人心寒的諷刺」:抗生素一度殺死細菌, 卻助長了細菌的抗藥性。此圖中, 抗生素大量湧入胃裡, 卻產生了「比它的同類大得多的超級螺旋菌。」她說: 「它是由許多藥丸的集合體所組成, 顯示出每一種過量攝取的抗生素如何使細菌變得更強大。」

藝術家倪傳婧致力於描繪「令人心寒的諷刺」:抗生素一度殺死細菌, 卻助長了細菌的抗藥性。此圖中, 抗生素大量湧入胃裡, 卻產生了「比它的同類大得多的超級螺旋菌。」她說: 「它是由許多藥丸的集合體所組成, 顯示出每一種過量攝取的抗生素如何使細菌變得更強大。」

世界衛生組織認為,抗生素抗藥性是21 世紀最大的威脅之一。光是多重抗藥性金黃色葡萄球菌這種微生物的威脅,就於2011 年在美國造成超過1 萬1000 人死亡,而這種菌再加上其他抗藥性微生物,每年則在全球造成數十萬人死亡。

這是怎麼發生的?就是結合了達爾文的天擇說(抗生素攻擊一群細菌後,最適者存活),和一種晚近才發現的演化機制:基因水平轉移,這種現象如此違反直覺,連達爾文也想像不到。這意味著基因向側面移動,跨越了個體、物種、甚至生物界之間的邊界。1950 年代一位研究人員稱這種現象為「感染性遺傳」。基因組定序顯示,這種DNA 的水平轉移在生命史中至關重要,而且在細菌間特別常見,對抗藥性基因的傳播有特殊的影響。

1960 年代初期,日本科學家渡邊力預料到了這件事。

為了因應不斷增加的桿菌性痢疾病例,日本在第二次世界大戰後展開了研究工作。戰後的貧困、混亂以及公衛和醫療服務的瓦解可能加劇了這個問題,但直接因素是志賀氏菌屬的細菌感染。最優先的治療方式是磺胺類藥物,當志賀氏菌屬的菌株對它們產生抗藥性時,醫療人員就轉而使用新的抗生素,例如鏈黴素和四環素。

到了1953 年,志賀氏菌屬的菌株也開始對這兩種藥物產生抗藥性。不過每個細菌菌株只會對其中一種藥物產生抗藥性,並且仍會被另一種抑制。1955 年,一位感染痢疾的日本婦女從香港回到日本,她糞便中的志賀氏桿菌被驗出對多種抗生素都有抗藥性。從那一刻起,抗藥性迅速蔓延,而在1950 年代晚期,日本經歷了一波由志賀氏桿菌這種超級細菌引起的痢疾爆發,這種細菌對四種抗生素產生抗藥性,包括磺胺類藥物、鏈黴素、四環素和氯黴素。

當研究人員發現抗藥性不只局限於志賀氏桿菌時,恐慌的情緒逐漸高漲。從感染具抗藥性的志賀氏菌屬的病患體內取出一些大腸桿菌,顯示對同一種藥物也有抗藥性,看來志賀氏桿菌將基因分享給了大腸桿菌。整組抗藥性基因明顯從一種細菌水平轉移至另一種,或許是發生在病人腸道深處,而且這種轉移不限於志賀氏桿菌與大腸桿菌。進一步研究顯示,這組基因可以跨越其他不同物種之間的界線,甚至從某個屬到另一個屬,在幾乎所有種類的腸內菌中轉移,腸內菌是生活在人類腸道內的龐大細菌家族。

這組能輕易跨越界線的基因究竟是什麼?渡邊力和同事深澤俊夫提出一個假說:它是一個游離基因組,一種在一個細菌的細胞內自由漂浮的自主基因元件,並且不會依附在該細胞的單一染色體中。一個游離基因組是一小段DNA,有時是像小手環一樣的環狀,它存在於細胞之中,獨立於細胞的染色體之外並且可以自行複製。它的編碼具有可能對一般生活不必要,但在緊急情況下能發揮作用的特徵,例如耐旱性或對毒藥免疫。

抗生素讓人類的生活變得更好、更長久, 但也讓我們的細菌敵人變得更可怕。

渡邊力在1963 年的論文中,向科學界宣布他和深澤俊夫已經用日文說過的事情:鏈黴素和其他三種抗生素的多重抗藥性被編寫在游離基因組上。這個游離基因組解釋了像是普通的大腸桿菌這樣的無害細菌,是如何跨越不同物種,並在轉瞬間將多重抗藥性的基因,傳播給痢疾志賀氏桿菌這種危險的細菌。「游離基因組」這個詞後來被同義詞「質體」取代。科學家現在知道,質體是抗生素抗藥基因──有時是具多重抗藥性的整組基因──從一種細菌轉移到另外一種的主要機制。

近來最令人警醒的其中一個發現,是中國的科學家團隊在兩年前宣布,他們從豬身上取出的大腸桿菌菌株中,找到了對黏菌素的抗藥性基因──黏菌素是最後一線抗生素,被認為「對人類醫學至關重要」。他們把這個基因命名為mcr-1 。讓這個發現格外令人恐懼的是,mcr-1就存在於質體上,意味著它可以透過水平轉移,輕易又迅速地從一種細菌傳播到另一種。

在中國宣布的不久之後,其他科學家團隊也發表一系列報告,宣稱他們在多個細菌質體上也找到了mcr-1 基因──包括一名83 歲瑞士男性的尿液、丹麥的雞肉、法蘭德斯的小豬、一位柬埔寨住院兒童的糞便,以及其他地方。這意味著黏菌素也可能很快就對多種多重抗藥性細菌起不了作用。

與此同時,渡邊力的影響力已擴及遠方。年輕的美國學生史都華.萊維在拿到研究員獎學金而從醫學院休學期間聽說了渡邊力,他安排在1962年到東京慶應義塾大學渡邊力的實驗室工作幾個月。這是他學術發展形成時期的一段經歷。

史都華.萊維醫學博士現在是塔夫茨大學醫學院的教授,也是國際上知名的抗生素使用、過量使用與抗藥性權威。當我到他的辦公室訪問他時,他回憶起渡邊力的事,他的辦公室位在波士頓唐人街附近一棟淺褐色建築的八樓。

「我們在沒有空調的實驗室裡工作,」萊維說:「天氣非常、非常熱,既熱又潮溼。」萊維的實驗室工作臺在較高的樓層,他向下俯瞰時可以看見渡邊教授穿著短袖在做實驗,「因為實在太熱了。」偶爾會有人拿出一根水管向教授灑水來幫他消暑。渡邊力是一位個頭小的男子,比萊維矮上幾公分,他的英文無可挑剔,對學生或博士後研究員都是直率的態度。他會和資淺的同事在校園裡騎腳踏車,有時晚上會帶幾個人去酒吧唱卡拉ok。渡邊力到費城參加一場科學研討會時,就和萊維住在費城附近的父母待在一起。「我很開心,」萊維說:「因為我莫名地崇拜他。」他既是一位精力充沛的導師,也是個專注而莊重的日本科學家。我想知道,渡邊力後來怎麼了?。

「他因胃癌去世了,」萊維說:「大約在40歲左右或50 歲出頭。」

萊維在完成了他的醫學研究後,繼續從事一項畢生的使命:保護世界免受超級細菌的攻擊。1992 年,他出版了一本書《抗生素的迷思》──迷思在於這些藥物在20 世紀讓人類的生活變得更好、更長久,但也迫使我們的細菌敵人適應演化的挑戰而變得更可怕。萊維寫道,回到渡邊力的時代,這些可被質體轉移的抗藥性基因的傳播,「讓微生物學家和醫療科學家開了眼界,看見從未想過的基因傳播廣度。」

這些可能的影響在當時並沒有被廣為理解,但現在理解了──這些影響席捲全球,就像基因水平轉移一樣迅速。


細菌 vs. 抗生素:一場軍備競賽

盤尼西林在1928年被發現,1940年代初期用於醫療,是對抗各種葡萄球菌的強效武器。但到了1955年,抗盤尼西林的葡萄球菌菌株出現了,尤其是從雪梨到西雅圖各地的醫院裡。

二甲苯青黴素在1959年開始採用,針對抗盤尼西林的金黃色葡萄球菌特別有效。但到了1972年,抗二甲苯青黴素的金黃色葡萄球菌在英國、美國、波蘭、衣索比亞、印度和越南出現。

萬古黴素(vancomycin)在1972年開始使用,它得名於能夠消滅(vanquish)那些抵抗早期藥物的細菌。但到了1980年代晚期,名為vanA的抗萬古黴素基因出現在腸球菌中,而十年後vanA突然水平跨越屬的界線,從腸球菌屬轉移到包括金黃色葡萄球菌的葡萄球菌屬。到了1996年,日本出現抗萬古黴素的葡萄球菌感染,在2000年代初期,這種抗藥性在美國出現。然而這僅僅是開始。—DQ


「糾結」的研究

《國家地理》雜誌特約撰稿人大衛.逵曼第一個關於傳染病的報導刊登於2007年10月號。本篇文章是根據大衛.逵曼2018年的新書《糾結的樹》(暫譯)改寫,此書由西蒙與舒斯特公司於2018年8月14日出版。

《國家地理》雜誌特約撰稿人大衛.逵曼第一個關於傳染病的報導刊登於2007年10月號。本篇文章是根據大衛.逵曼2018年的新書《糾結的樹》(暫譯)改寫,此書由西蒙與舒斯特公司於2018年8月14日出版。

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DEC. 2020

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