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Jun. 01 2020

看真菌如何獵殺線蟲,開啟寄生蟲治療藥物新曙光!

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  • 顯微鏡底下的對決實況:真菌 A.oligospora (獵食者)長出黏黏的陷阱,黏住 C.elegans 線蟲(獵物),線蟲無法掙脫而變成食物。 圖片來源│薛雁冰 圖說設計│林婷嫻、張語辰

  • 真菌 A.oligospora 分泌多種化合物,味道很像 C.elegans 線蟲的食物和性荷爾蒙。線蟲透過嗅覺神經「聞」到,因此受到吸引並靠近。 資料來源│Hsueh YP, Gronquist M, Schwarz EM, Nath R, Lee CH, Gharib S, Schroeder FC, Sternberg PW (2017) The nematophagous fungus Arthrobotrys oligospora mimics olfactory cues of sex and food to lure its nematode prey. eLife 6:e20023 圖片重製│林婷嫻、張語辰

  • 即使環境中氮養分不足,線蟲捕捉菌 A.oligospora 還是只有一般菌絲(左圖) 。但若偵測到身邊有好吃的線蟲,就會趕快長出黏著的陷阱(右圖)。 資料來源│Vidal-Diez de Ulzurrun G, Hsueh YP (2018) Predator-prey interactions of nematode-trapping fungi and nematodes: both sides of the coin. Appl Microbiol Biotechnol, 102: 3939. 圖片重製│林婷嫻、張語辰

  • 杏鮑菇的毒素會引起線蟲的神經細胞和肌肉細胞的鈣離子突然增加,導致肌肉劇烈收縮、麻痺,接著全身細胞跟著壞死,線蟲很快就一命嗚呼。 資料來源│Ching-Han Lee, Han-Wen Chang, Ching-Ting Yang, Niaz Wali, Jiun-Jie Shie, Yen-Ping Hsueh (2020) Sensory cilia as the Achilles heel of nematodes when attacked by carnivorous mushrooms.PNAS, 117(11)6014-6022 圖說設計│黃曉君、林洵安

  • 線蟲的感覺神經纖毛位於神經細胞的末端,功能是接收外界的訊息,在線蟲與真菌的戰爭中,成為杏鮑菇毒素入侵的破口。 資料來源│薛雁冰 圖說重製│林洵安

 

獵食者 VS 獵物

(文章更新:2020 / 05 / 12) 自然界沒有一個物種是邊緣人,都是複雜生態系的一份子。其中,獵食者和獵物、宿主和病原菌均是生態系很常見的關係。以地球上數目最多的動物「線蟲」為例,若我們能了解它的天敵—線蟲捕捉菌和杏鮑菇等等真菌是如何捕抓線蟲,就有機會找出生物防治方法,對抗危害人類或農作物的寄生性線蟲。

蟲,有些人看到這個字就嚇得腳軟。但對於中研院分子生物研究所薛雁冰助研究員而言,顯微鏡下的蟲,尤其是小小的線蟲,是會扭來扭去的小可愛,「它們雖然很小、肉眼看不清楚,但在顯微鏡下,它們有很多祕密要跟我們說。」

肉食性真菌與線蟲的狩獵對決!

小小的線蟲和真菌,在顯微鏡下訴說的「祕密」,不是哪位明星談戀愛的八卦,而是獵物和獵食者彼此如何攻防,這是生物非常普遍的關係。因為沒有任何物種可單獨存在,為了存活下去,獵食者要抓準時機覺醒獵魂,而獵物要想辦法避開被捕食的處境。

顯微鏡底下的對決實況:真菌 A.oligospora (獵食者)長出黏黏的陷阱,黏住 C.elegans  線蟲(獵物),線蟲無法掙脫而變成食物。 圖片來源│薛雁冰 圖說設計│林婷嫻、張語辰

顯微鏡底下的對決實況:真菌 A.oligospora (獵食者)長出黏黏的陷阱,黏住 C.elegans 線蟲(獵物),線蟲無法掙脫而變成食物。 圖片來源│薛雁冰 圖說設計│林婷嫻、張語辰

這種史詩般的狩獵對決,激起薛雁冰的好奇心。然而,她可沒辦法將獵豹和羚羊抓回實驗室研究,但生活史短暫、可用遺傳學的方式研究的線蟲和真菌 (如線蟲捕捉菌和杏鮑菇),可以在分子層次做研究,回答薛雁冰好奇的問題:

"肉食性真菌不斷獨立演化出來,在生物學上代表什麼意義?分子機制又是什麼呢?"

線蟲 (門) 是地球上數量最多的動物,真菌處處遇到線蟲,而許多不同種類的真菌不約而同「獨立」演化出吃蟲的能力,值得深究。更令人驚奇的是,不同肉食性真菌捕捉線蟲獵物的機制截然不同。

這個現象不但有趣,未來也有機會發展生物防治,因為許多寄生性線蟲也可能被相同機制殺死。大自然中有很多動植物的寄生性線蟲,有些會造成農作物生病、產量減少,有些會危害人或動物的健康。但若想對抗這些寄生性線蟲,可先了解:它們的天敵是透過什麼樣的互動來抓住線蟲,然後「偷師」這些殺蟲絕招。

薛雁冰實驗室選擇的 C.elegans 線蟲,雖然不是寄生性線蟲,但是一種從 1970 年代迄今被廣泛研究的模式生物,在顯微鏡下扭來扭去,為科學家解開生命之謎。許多諾貝爾獎的重大發現,都要歸功於 C.elegans 線蟲的犧牲小我。

除了 C.elegans 線蟲,薛雁冰的實驗室也住著它的獵食者、大自然常見的真菌──線蟲捕捉菌 A.oligospora 和杏鮑菇(沒錯,就是我們吃的杏鮑菇),這兩者在某些「飢餓」條件下都會捕食線蟲。這些吃線蟲的真菌,不是天生的戰鬥民族,而是它們在缺氮的環境中餓到了,需要捕食線蟲以攝取養分。兩者殺害線蟲的手段不一樣,可以簡單想像成:線蟲捕捉菌擅長設「陷阱」,而杏鮑菇專攻「下毒」。

獵魂覺醒!線蟲捕捉菌這樣設陷阱

當環境中的氮養分不足,真菌 A.oligospora 一旦偵測到環境中存在線蟲,就會形成黏黏的菌絲陷阱,像蜘蛛網等待線蟲納命來。

請各位讀者看看命案現場,請放心沒有血腥畫面。下方影片中,一旦 C.elegans 線蟲被真菌 A.oligospora 的菌絲陷阱黏住後,就會漸漸氣絕身亡,然後被慢慢消化掉。

Trapped N2 45sec music from IMBCC on Vimeo.

這命案過程中間、以及案發前後發生了什麼事?薛雁冰團隊透過遺傳學基因體學神經科學分子生物實驗,像刑事鑑識中心般,剖析出線蟲捕捉菌 A.oligospora 的五個犯案步驟:

"吸引獵物 → 發現獵物 → 設下陷阱 → 抓住獵物 → 飽餐一頓!"

事情要從 C.elegans 線蟲的蟲生故事說起,它從蟲卵長為成蟲大約只需兩日,終其一生只有兩個使命:成長、交配。從這個角度來看真好命。

因為線蟲捕捉菌無法移動,需要想辦法「吸引」獵物上門。薛雁冰團隊發現,真菌 A.oligospora 看準線蟲隨時隨地都在尋找「交配對象」和「食物」,就分泌出和線蟲性賀爾蒙相似的化合物、以及像線蟲食物的化合物,藉此吸引獵物。

真菌 A.oligospora 分泌多種化合物,味道很像 C.elegans 線蟲的食物和性荷爾蒙。線蟲透過嗅覺神經「聞」到,因此受到吸引並靠近。 資料來源│Hsueh YP, Gronquist M, Schwarz EM, Nath R, Lee CH, Gharib S, Schroeder FC, Sternberg PW (2017) The nematophagous fungus Arthrobotrys oligospora mimics olfactory cues of sex and food to lure its nematode prey. eLife 6:e20023 圖片重製│林婷嫻、張語辰

真菌 A.oligospora 分泌多種化合物,味道很像 C.elegans 線蟲的食物和性荷爾蒙。線蟲透過嗅覺神經「聞」到,因此受到吸引並靠近。 資料來源│Hsueh YP, Gronquist M, Schwarz EM, Nath R, Lee CH, Gharib S, Schroeder FC, Sternberg PW (2017) The nematophagous fungus Arthrobotrys oligospora mimics olfactory cues of sex and food to lure its nematode prey. eLife 6:e20023 圖片重製│林婷嫻、張語辰

線蟲捕捉菌 A.oligospora 如何知道獵物來了呢?請試著回想,當你肚子餓了,如何發現附近有食物,可能是鼻子聞到「前面那個好香喔」。線蟲捕捉菌 A.oligospora 也類似如此,當它偵測到線蟲身上特殊的「誘惑」,就知道要趕快設下陷阱、捕捉獵物。

C.elegans 線蟲並沒有夢幻誘惑的體香,而是會分泌稱作 Ascarosides (暫無中文譯名) 的醣分子,這種醣分子的結構多達上百種。不同結構的 Ascarosides 醣分子,有些用於調控線蟲自身的發育,有些作為尋找交配對象的語言。

身為獵食者的真菌 A.oligospora ,可稱讚它聰明又心機重,知道這些 Ascarosides 醣分子是線蟲的必要分泌物,那麼獵食者只要學會辨識這些醣分子,就能偵測身邊有沒有好吃的線蟲靠近,並且趕快長出黏黏的菌絲陷阱,將線蟲黏住,最終化為肚中物。

即使環境中氮養分不足,線蟲捕捉菌 A.oligospora 還是只有一般菌絲(左圖) 。但若偵測到身邊有好吃的線蟲,就會趕快長出黏著的陷阱(右圖)。 資料來源│Vidal-Diez de Ulzurrun G, Hsueh YP (2018) Predator-prey interactions of nematode-trapping fungi and nematodes: both sides of the coin. Appl Microbiol Biotechnol, 102: 3939. 圖片重製│林婷嫻、張語辰

即使環境中氮養分不足,線蟲捕捉菌 A.oligospora 還是只有一般菌絲(左圖) 。但若偵測到身邊有好吃的線蟲,就會趕快長出黏著的陷阱(右圖)。 資料來源│Vidal-Diez de Ulzurrun G, Hsueh YP (2018) Predator-prey interactions of nematode-trapping fungi and nematodes: both sides of the coin. Appl Microbiol Biotechnol, 102: 3939. 圖片重製│林婷嫻、張語辰

用毒高手!杏鮑菇的麻痺術

杏鮑菇也是線蟲殺手,但擅長「用毒」!它們不管環境有沒有線蟲,只要「餓了」就會分泌毒素。線蟲誤入毒素範圍,立刻被麻痺!因為只有線蟲神經細胞末端的感覺神經纖毛一接觸到毒素,毒素立刻會從這個「破口」竄進線蟲全身,引起神經細胞和肌肉細胞的鈣離子突然大增,導致肌肉劇烈收縮、麻痺,接著全身細胞壞死,線蟲很快就一命嗚呼。

杏鮑菇的毒素會引起線蟲的神經細胞和肌肉細胞的鈣離子突然增加,導致肌肉劇烈收縮、麻痺,接著全身細胞跟著壞死,線蟲很快就一命嗚呼。 資料來源│Ching-Han Lee, Han-Wen Chang, Ching-Ting Yang, Niaz Wali, Jiun-Jie Shie, Yen-Ping Hsueh (2020) Sensory cilia as the Achilles heel of nematodes when attacked by carnivorous mushrooms.PNAS, 117(11)6014-6022 圖說設計│黃曉君、林洵安

杏鮑菇的毒素會引起線蟲的神經細胞和肌肉細胞的鈣離子突然增加,導致肌肉劇烈收縮、麻痺,接著全身細胞跟著壞死,線蟲很快就一命嗚呼。 資料來源│Ching-Han Lee, Han-Wen Chang, Ching-Ting Yang, Niaz Wali, Jiun-Jie Shie, Yen-Ping Hsueh (2020) Sensory cilia as the Achilles heel of nematodes when attacked by carnivorous mushrooms.PNAS, 117(11)6014-6022 圖說設計│黃曉君、林洵安

更恐怖的是,哪怕只有一顆細胞的神經感覺纖毛接觸到毒素,線蟲也難逃一死,毒性厲害非常。「面對肉食性真菌,線蟲的感覺神經纖毛是牠的阿基里斯腱。」薛雁冰總結。

線蟲的感覺神經纖毛位於神經細胞的末端,功能是接收外界的訊息,在線蟲與真菌的戰爭中,成為杏鮑菇毒素入侵的破口。 資料來源│薛雁冰 圖說重製│林洵安

線蟲的感覺神經纖毛位於神經細胞的末端,功能是接收外界的訊息,在線蟲與真菌的戰爭中,成為杏鮑菇毒素入侵的破口。 資料來源│薛雁冰 圖說重製│林洵安

奇特的是,雖然這個毒素會引發全身麻痺,但這種麻痺不是藉由「神經傳導物質」傳遞訊號所造成的。說白話一點,這個毒素不需要透過神經傳遞麻痺訊號,即可造成全身麻痺,這個發現在生物防治上極富意義。因為所有的寄生蟲治療藥物皆是調控神經活性,而且許多寄生蟲已對這些藥物產生抗藥性,薛雁冰團隊找到的杏鮑菇殺蟲途徑,不是調控神經活性,而且這個機制在其他線蟲身上也都相同。研究員可藉此另闢蹊徑,找到新型寄生蟲治療藥物。

未來,薛雁冰團隊仍會繼續拼湊出線蟲與真菌的完整故事:「線蟲的哪些 Ascarosides 醣分子,會引誘線蟲捕捉菌長出陷阱?在千萬年的共同演化中,線蟲是否不甘於挨打,也演化出反制的機制?杏鮑菇的毒素究竟是什麼?」除了觀察短時間內獵物和獵食者的攻防戰,也透過實驗操作來觀察兩者長時間的演化軍備競賽 (Evolutionary arms race)—-如何經由基因和性狀的變異,提升自己的防禦值,成功存活下來的獵物,因而可以將這組基因遺傳給子代;同時,獵食者也會發生基因和性狀的變異,提升自己的獵殺能力。

當線蟲和線蟲捕捉菌打得火熱,牠們可能沒想到,旁邊正有一群好奇的研究團隊,一邊透過顯微鏡觀察戰況,一邊透過實驗解析雙方的戰鬥防禦力。為了將來的寄生性線蟲生物防治發展,讓我們對於這些在實驗室犧牲小我的線蟲們,致上最高的敬意。

 

本文轉載自《研之有物》,一個串聯您與中央研究院的科普橋梁。

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