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May. 10 2021

歷時40年的HIV疫苗研究帶來了新希望

  • eOD-GT8免疫刺激蛋白的電腦圖像。IMAGE COURTESY OF JOSEPH JARDINE, SERGEY MENIS, AND WILLIAM SCHIEF OF SCRIPPS RESEARCH AND IAVI.

    eOD-GT8免疫刺激蛋白的電腦圖像。IMAGE COURTESY OF JOSEPH JARDINE, SERGEY MENIS, AND WILLIAM SCHIEF OF SCRIPPS RESEARCH AND IAVI.

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儘管現實遠比近期的媒體炒作更複雜,但有一項突破性策略終於提供了新工具來對抗這種可怕的病毒。

當病毒學家荷西.埃斯帕扎(José Esparza)在1980年代開始與世界衛生組織(WHO)合作對抗愛滋病(AIDS)疫情時,他和許多同事都認為疫苗會是解決之道──而且會很快出現。

他們的樂觀態度是有堅實的科學為基礎的:研究人員知道,人類會製造抗體來抵禦導致愛滋病的人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,簡稱 HIV)。而刺激身體產生抗體已經是十分普遍且成功的疫苗策略,這種策略大幅減少了麻疹、天花及許多其他疾病的病例。以疫苗處理愛滋病似乎也同樣可行。

埃斯帕扎說:「我們以為這會非常簡單。」他曾是比爾與梅琳達蓋茲基金會的高級顧問,如今任職於馬里蘭大學醫學院。「我們當時不知道HIV的複雜性。」超過30年後,即使科學家在導致COVID-19的SARS-CoV-2病毒出現後不到一年內,就製造出多種有效的疫苗,卻依然沒有可望成功的HIV候選疫苗。

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如今,近期的研究發現帶來了新希望。在2月一場國際愛滋病會議中,來自斯克里普斯研究所(Scripps Research)與國際愛滋病疫苗發起組織(IAVI)(一個非營利疫苗研究組織)的研究人員宣布,有一項新型HIV疫苗策略的第一期人類試驗呈現出大有希望的血液檢查結果。這些結果尚未發表,卻已經引起大眾關注,而且是只有在社群媒體時代才可能出現的廣泛關注。一名推特用戶@AugustusRotter寫了一則推特:「發生大事了。」這則推特在4月初被按讚及轉推成千上萬次。

威廉.希夫(William Schief)說,現實遠比媒體炒作更複雜。他是斯克里普斯研究所的免疫學家及IAVI中和抗體中心的疫苗設計執行總監。他說,雖然他的團隊檢測到的免疫反應是一項重要的概念驗證,但這個領域要製造出能使人們較不容易感染HIV的疫苗,還需要數年時間。即使到了那時,最終的成品疫苗也可能需要多次施打,這可能會使疫苗很難推行。

↑↑↑↑↑101科學教室:愛滋病

「在科學上,這是很美妙的概念。」埃斯帕扎說:「在實際上,這並不容易施行。」

儘管如此,在數十年的挫折後,這些研究結果依然是很受歡迎的消息──其中包含了一些跟COVID-19疫苗研究的有趣連結,可能有助於加速HIV疫苗研究。

希夫說:「這算是朝向製作HIV疫苗的一小步,卻也是一大步。」這一步顯示出一條向前邁進的可行道路。「其實在這種特定狀況下,這些研究結果有非常好的作用。」

三波希望

科學家在1984年分離出HIV病毒,並確認它會導致愛滋病之後,就很快開始進行HIV疫苗研究了。埃斯帕扎說,自那時起,這個領域的科學探索經歷了三波研究。他曾在2013年發表了一篇HIV疫苗研究的歷史記述。

第一波著重於最獲認可的想法:試圖刺激人類免疫系統來製造所謂的中和抗體,這種抗體會使特定病毒失去活性。這是其他許多疫苗使用的策略,包括COVID-19疫苗。多年來,研究人員一直努力確認人類回應HIV感染時會製造哪種抗體,然後研發會誘導身體製造類似抗體的疫苗。

但他們最後發現,HIV是一個難以打敗的敵人。抗體會把病毒表面上的特定蛋白當作目標。然而,HIV會迅速突變成抗體無法辨識的變種株,這代表它會持續領先免疫系統。希夫說,在一項經典研究中,研究人員重複測試HIV感染者的血液後發現,感染者的免疫系統製造的抗體總是落後病毒三到六個月。

拉里.科瑞(Larry Corey)說,比起SARS-CoV-2,「HIV依然是更加棘手的科學研究對象」。他是西雅圖福瑞德哈金森癌症研究中心(Fred Hutchinson Cancer Research Center)的病毒學、免疫學與疫苗研發專家,也是HIV疫苗試驗網絡(HIV Vaccine Trials Network)的計畫主持人。「98%的人會從SARS-CoV-2康復,但7800萬名HIV患者中沒有人自我康復。」

到了2000年代初期,研究人員開始進行第二波HIV疫苗研究,他們依據的想法是針對體內如士兵般的「殺手」T細胞,而不是試圖刺激抗體。人類的長期免疫仰賴兩大類細胞:B細胞和T細胞。這兩類細胞都會協助製造抗體,但T細胞也會搜索感染細胞並將其摧毀。T細胞疫苗的概念是刺激能夠識別病毒內蛋白的細胞。

2007年,這個概念不僅在一項稱為STEP的雙盲隨機第二階段試驗中無法提供保護,而且似乎還會增加HIV感染的風險。埃斯帕扎說:「這項試驗悲慘地失敗了。」

那並不是唯一一個嘗試研發疫苗卻逐漸破滅的案例。經過數十年的人類試驗,只有一項試驗顯示出某種程度的實際效果。這項試驗於2009年在泰國完成,結合了兩種疫苗,這兩種疫苗採取了第一波的誘導抗體策略。該試驗使HIV感染率降低了31%──這不足以獲得監管機構批准。

針對初始B細胞

目前的第三波HIV疫苗研究始於2000年代晚期,當時研究人員發現少數HIV感染者會製造特別強效的抗體,這類抗體能立刻中和許多HIV病毒株。如今科學家已經找到數十種這樣具有廣泛中和作用的抗體,它們針對的是各病毒株一致擁有的部分病毒表面(很類似SARS-CoV-2上的棘蛋白)。

希夫說,製造這些抗體的人依然無法擊敗HIV,因為他們的身體是在病毒感染已經紮根之後才開始製造這些抗體,而病毒在同一時間也會持續突變。但這個發現帶來了一個新想法:希夫說,有效的疫苗或許可以針對一種在我們的血液中循環的細胞,藉此領先病毒一步。這種細胞就是所謂的初始B細胞(又稱為前驅細胞)。如果疫苗可以讓初始B細胞獲得突變,使它們轉變成能夠在HIV感染前就製造廣泛中和抗體的細胞,那麼身體或許在首次接觸HIV時就能擊敗這種病毒。

2010年,希夫的團隊開始研究一類稱為VRC01的廣泛中和抗體,這是由美國國家衛生研究院疫苗研究中心(NIH Vaccine Research Center)發現的第一種同類型抗體。首先,他們研發了一種精心設計的蛋白奈米粒子,根據他們的報告,這種粒子能在人類血液樣本中結合初始B細胞。在小鼠研究中,這種奈米粒子能活化這些細胞,使它們複製,並往製造類VRC01抗體的方向突變。這項新研究的目標是確認相同現象是否能在人體內發生。

這個問題還沒有答案。希夫說,大約每30萬個初始B細胞中,只有一個細胞可能發展成能夠製造VRC01抗體的細胞。但該團隊在一項複雜的血液分析中發現,36名接種疫苗(一種「精心設計的蛋白奈米粒子」)的人裡,有35人產生了與預期相符的B細胞反應。

希夫說,這些研究發現仍在分析中,而且尚未提交發表,它們離顯示出任何對抗HIV的保護效果還有很長一段路──即使許多興高采烈的社群媒體用戶都說得像是HIV疫苗突然快要來臨一樣。

「有人在一週前發了一則推特表示,我們的試驗所誘導的反應能保護97%的接種疫苗者預防HIV。」他說:「這根本不是真的。」

希夫說,人們最後可能需要在幾週到幾年內接種一連串疫苗,起初的疫苗會開始發揮上述新試驗研究的效用:與正確的初始B細胞交互作用,以便啟動整個程序。後續的疫苗會引導B細胞製造完全成熟的廣泛中和抗體。

希夫說:「我們正在努力引導免疫系統,用疫苗一步步教導它。」相同的概念可能有一天也會帶來茲卡病毒、C型肝炎、瘧疾及其他疾病的疫苗,包括廣效型流感疫苗及未來的冠狀病毒疫苗。

科瑞說,這些研究成果也是一個重要徵兆,顯示科學家走在正確的道路上。他也補充說,有一項近期研究發現,給予人類高濃度的廣泛中和抗體可以預防HIV。

「斯克里普斯研究所的這項研究帶來了重大突破──我要使用『突破』這個詞──我們能夠提供一種特殊抗原,它不僅會使前驅細胞在人體內變得普遍,而且不會被清除。」科瑞說:「我們在這裡的突破使我們能踏出第一步。」

利用來自COVID-19的疫苗基礎架構 

除了科學上的挑戰之外,HIV疫苗研究長久以來也因為大眾缺乏急迫感而受到阻礙。埃斯帕扎說,公眾與政治意志加上重大產業投資,使COVID-19的研究以破紀錄的速度向前推進,而HIV的影響對象則有很大比例是邊緣化群體,製藥公司並不想要在科學家確立更多基礎科學知識之前就投資昂貴的HIV試驗。

「如果社會真的重視HIV疫苗,我們早就已經跟COVID研究一樣,同時並行好幾個功效試驗了。」埃斯帕扎說:「試驗的確很昂貴,但HIV疫情的代價已經變得很龐大了。」

根據一項研究顯示,從2000年到2015年,186個國家花在HIV/愛滋病的健康總支出超過5620億美元。

因此,當全世界看到COVID-19疫苗以前所未有的速度登場時,大家也希望這種熱情會為那些對於打擊HIV非常重要的長期疫苗研發工作提供動力。

兩者之間已經建立連結了。科瑞說,HIV疫苗試驗網絡建立的臨床、實驗室、生物統計基礎架構,讓COVID-19疫苗的研發工作搭了便車。希夫補充說,他的團隊多年來一直跟莫德納(Moderna)合作,在動物模式中測試他們的蛋白所表現的mRNA傳遞情況。他們計畫一起研究,以迅速創造用於人類臨床試驗的HIV候選疫苗。

鑒於大眾對COVID-19疫苗的熱情,以及可以迅速製造變種疫苗的新型mRNA技術,目前或許是時候對HIV疫苗研究燃起新的興趣了,這個領域也會需要大眾的通力合作。

「如果我們真的研發出HIV疫苗,」希夫說:「我認為全世界在COVID-19疫苗的經驗或許會使我們能比較輕易部署HIV疫苗。」

 

延伸閱讀:接種COVID-19疫苗後,能安心進行什麼活動呢? / 莫德納的mRNA疫苗已進入最終階段,本文說明它的機制

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