從穩定到逆轉：腎臟病的「治癒時代」要來了？

這個奇蹟確實出現了，就是探討替爾泊肽（tirzepatide）對慢性腎臟病之療效的臨床試驗，替爾泊肽是一種類升糖素胜肽-1（GLP-1）受體促效劑，商品名是猛健樂（Mounjaro）。

在試驗期間，帕拉西奧斯的健康和生活品質都經歷徹底的改變。他的腎功能開始大幅改善，如今他的腎臟病已列為第三期，這代表如果他的病症受到妥當處置，他不需要透析或移植也能擁有長壽且健康的一生。

「如果只說這種治療改變我的生活，那就太輕描淡寫了。」帕拉西奧斯說：「它讓我再次擁有原本的生活。」他本來懷疑自己是否能活到親眼看著女兒長大，如今他正在為有自己在內的未來制定計畫。

帕拉西奧斯的經驗並不罕見。過去十年來，許多針對各種慢性腎臟病（CKD）的新治療顯示可有效保留腎功能，且在某些情況下甚至可逆轉腎損傷。其中包含兩類原本針對第二型糖尿病開發的藥物，以及其他許多可治療較少見CKD類型的藥物。「在我當腎臟科醫師的40年生涯中，我從未見過患者〔像帕拉西奧斯這樣改善病情〕。」華盛頓大學的研究員凱瑟琳．特鐸（Katherine Tuttle）說：「而且他不是唯一一個。」

在11月的美國腎臟學會年度會議上，特鐸發表富有潛力的初步資料，顯示患者接受另一種GLP-1受體促效劑司美格魯肽（semaglutide，商品名為胰妥讚〔Ozempic〕）治療之後，腎臟的損傷趨於穩定，而且在某些病例中，甚至出現如帕拉西奧斯經歷的逆轉情形。這些改善包括腎臟內發炎與疤痕形成減輕，並且整體腎功能有所提升。

這些發現及其他許多進展已經開啟慢性腎臟病科學研究的黃金時代。據估計，全球有7億人罹患慢性腎臟病。

「這是我們第一次可以開始認真思考腎臟病的治癒方法。」澳洲雪梨新南威爾斯大學的研究員維拉多．佩科維奇（Vlado Perkovic）說：「這是第一次出現一條潛在可見且實際的路徑，讓我們有機會從緩解走向治癒。」

從前治療選項很有限

慢性腎臟病的治療選項一直很有限，主要的治療方式是透析或腎臟移植，直到最近才出現轉機。以1998年確診多囊性腎臟病的茱莉．哈根（Jullie Hoggan）為例，她的醫生告訴她「等到20年後，〔妳的腎臟〕衰竭時再回來」。

儘管透析能維持患者的生命，但這種治療既昂貴又耗時，許多患者每週都必須接受多次數小時之久的治療。透析也讓身體很不舒服，患者會發生副作用，例如倦怠、抽筋、噁心、睡眠干擾、電解質失衡、感染風險。接受透析的患者只有35%在五年後依然存活。

「腎衰竭患者的壽命大約是腎功能正常者的四分之一，而且他們的生活品質大幅下降。」佩科維奇說：「他們容易疲倦、呼吸急促，而且難以專心思考。」

另一個選項是腎臟移植，但等待名單很長，而且需要服用免疫抑制劑才能避免身體排斥移植的器官。這個選項也不是可延續終生的解決方法，因為移植的腎臟平均可持續使用12至20年。

許多新的慢性腎臟病療法

近年出現許多針對各種CKD的新治療。這股趨勢是從2019年開始，當時有試驗顯示，一類稱為第二型鈉－葡萄糖轉運蛋白（SGLT2）抑制劑的糖尿病藥物對糖尿病性CKD患者具有效益，而糖尿病性CKD是最常見的慢性腎臟病，59%的腎衰竭患者都罹患這種疾病。

SGLT2抑制劑可阻止腎臟重吸收葡萄糖，進而降低血糖。德國亞琛工業大學的研究員拉斐爾．克拉曼（Rafael Kramann）說，目前尚未完全清楚為什麼此類藥物對腎臟的效果這麼好，但原因或許是腎臟的近曲小管上皮細胞會使用許多能量來重吸收葡萄糖。他說：「如果阻止它們利用這股能量來重吸收葡萄糖，它們或許會有更多能量來應對創傷，也能夠適應得更好。」

目前我們已知SGLT2抑制劑保護腎臟的效果很強，由於這類藥物極為有效地預防腎衰竭以及心臟病發作和中風導致的死亡，許多試驗都因為療效顯著而提早停止。後續研究也顯示SGLT2抑制劑同樣會對非糖尿病性CKD患者產生效益。

自那時起，研究人員也在最新一類的糖尿病藥物GLP-1受體促效劑發現同樣的效益，其中包括胰妥讚。

2024年，一項第三期臨床試驗發現，司美格魯肽可非常有效地預防糖尿病性CKD患者發生末期腎衰竭以及心血管疾病導致的死亡。這項試驗因療效顯著而提早結束，由於接受司美格魯肽的組別有明顯較低的腎衰竭發生率和死亡率，所以繼續給予患者安慰劑的做法不再符合研究倫理。

目前特鐸正在進行REMODEL試驗，這項安慰劑對照、雙盲、平行分組、隨機分配試驗正在追蹤這些結果，並探討司美格魯肽改善腎功能的關鍵因素。特鐸說，這些結果「可透過分子層面上顯著的功能及結構變化來解釋」。她也說：「這類藥物會重新設定器官的運作方式。」

自那時起，胰妥讚已核准用於糖尿病性CKD，但目前還在進行試驗以檢視這種藥物和其他GLP-1受體促效劑是否也會對非糖尿病性CKD產生效益。根據初步證據，這些藥物可能也會顯示效益。例如，儘管帕拉西奧斯罹患非糖尿病性CKD，但他已見到替爾泊肽產生重大效益。

除了SGLT2抑制劑和GLP-1受體促效劑以外，還有兩類藥物也核准用於糖尿病性CKD。這些藥物具有不同的作用機制，代表合併使用可能發揮額外效益。事實上，已有研究顯示，合併使用四類核准用於糖尿病性CKD的藥物最多可讓腎衰竭風險降低58%。

「問題在於我們如何將這些藥物合併用於單一患者？」北卡羅來納州查普希爾的北卡羅來納大學醫學院腎臟科醫師普拉比爾．羅伊－喬杜里（Prabir Roy-Chaudhury）說：「這才是真正的挑戰。」

未來的創新，以及可能出現的治癒方式？

目前還沒有那麼多適用於非糖尿病性CKD的治療選項，但這種情況正在迅速改變，而且我們有理由相信，接下來十年的腎臟照護領域將會出現更多創新。

這包括更多針對IgA腎病變的治療，而IgA腎病變是一種自體免疫疾病，經常導致腎衰竭。近年來，已有三種新治療經過核准，其中某些治療可有效幫助患者緩解疾病。這些新治療會選擇性標靶導致損傷的細胞類型，進而有效阻止疾病繼續惡化。

佩科維奇說：「我們真的在治療疾病的原因，而非只是處置疾病的後果。」

促成這些創新的部分原因是出現一項新策略，使腎臟病的臨床試驗更符合成本效益。「腎臟試驗超級昂貴。」克拉曼說：「試驗需要大量患者，以及大量執行時間才能確切偵測到差異。」

就IgA腎病變而言，研究人員已設計出一種新策略來衡量腎功能的下降情形，這種策略更快也更精準。因此，臨床試驗能更有效率地進行，在幾年時間內即可完成，這與過去形成強烈對比，從前試驗需要進行許多年，有時甚至數十年，而且可能耗費數億美元。

因此，目前有數百項針對不同腎臟病的臨床試驗正在進行中，包括70項僅專注於IgA腎病變的臨床試驗。這讓腎臟照護領域進入新的階段，如今研究人員和臨床醫護人員可以切合實際地期望患者達到長期緩解，或許有朝一日還能治癒。

對於帕拉西奧斯來說，接受替爾泊肽治療已改變他的病程發展，讓他再次擁有原本的生活，並能夠照顧自己的家。他依然持續接受替爾泊肽治療，但他必須自掏腰包支付藥費，因為目前這種藥物尚未核准用於治療慢性腎臟病。

即使存在這個問題，但他還是認為替爾泊肽是一種挽救生命且改變人生的藥物。帕拉西奧斯說：「現在重點不再是延緩病情惡化的程度，而是病情可以改善的幅度。」

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