Placebo paradox:

It may be unethical to use a placebo, but also unethical “not to use something that heals”.

安慰劑的弔詭：

使用安慰劑於臨床醫療或許不符醫學倫理，但是刻意不應用對療癒有效的手段卻也違背醫學倫理。

安慰劑(placebo)一詞來自拉丁文，原意是「我將取悅」，指的是一個不含真正療效成份的物質製劑或者是一個假的醫療程序與手術。安慰劑的種類很多：如假藥、假手術、假的注射、假的作業、假的醫療儀式行為、一個假資訊的給予、以及藥丸包裝的顏色與顆粒大小、每天服用的劑量與次數。安慰劑在現代醫學裡是一個重要的設計，用來模擬新藥與醫療技術施予的過程，藉之排除非關該新藥與醫療技術有效成分的因素，以確認該藥或特定醫療技術的真正確實有效性。

在新藥與新技術的開發中，有時為了更逼真模擬與控制安慰劑效應，則偶而在安慰劑中添加會引起與真正標的物類似的副作用之成份；稱為活性安慰劑(active placebo)。而安慰劑效應(placebo effect)是指一個無真正療效成份的安慰劑，卻產生正面的醫療效益的現象。相反的，反安慰劑效應(nocebo effect)的拉丁文原意是「我將傷害」，則是指一個無真正療效或副作用的安慰劑，卻產生負面症狀與負向效益的現象。這兩種現象是一體兩面，隨著期望值及學習以及制約反應，加上情緒的狀態與信念而變化。有人雖然清楚安慰劑的資訊但仍能維持著安慰劑效應，有人則因為覺得自己使用安慰劑而轉為發生反安慰劑負面效應。現代腦功能造影研究也指出安慰劑效應及反安慰劑效應基本上有相互抑制的神經學機轉。

醫學界看待安慰劑效應在歷史發展上有三個階段。早期，雖然有極少數人注意到安慰劑效應，但醫界整體並不重視。之後，醫學界正式注意到這個現象，卻以負面的態度看待它，乃至把它視為阻礙理解藥物真實作用的非特定的干擾雜訊，在藥物試驗時使用雙盲的方法來加以排除。隨機安慰劑控制對照之試驗（Randomized placebo-control test, 簡稱RPCT 或 RCT）是現代測試藥物有效性的黃金法則，其實驗設計必須避開: 疾病的自然變化、症狀的過度起伏、回歸平均值、反應的偏差尤其主觀報告的差異、及同時接受他種治療的干擾。若改善程度比安慰劑效應高10%到30%，通常就表示療程有效；但並沒有適用的通則與有效門檻，且因研究的疾病及治療效益的定義不同而各異。當然最終是要與現行藥物的療效及副作用來比較。諷刺的是，當藥物開始上市進入臨床使用時，商業策略則是無所不用其極的放大安慰劑作用以達到最大效應：如精心設計藥丸的顏色、形狀、大小、每天服用次數，或者混用多種成分來加強總體效益。

目前，腦與心智科學家者則試圖透過各種神經學、心理學，人類學及腦科學（尤其腦影像科學）的方法來理解與解釋並應用安慰劑效應。從醫學觀點來看，安慰劑效應是身心互動的特殊現象，我們的腦與中樞神經系統則是身心互動的樞杻，因此心理學、認知神經科學與功能性腦造影為主的腦科學是目前研究安慰劑效應最重要的學科。許多安慰劑或者反安慰劑的效應其線索與訊息的處理，都是在下意識或無意識中同時進行而產生了影響，安慰劑與反安慰劑效應確然伴隨腦部神經功能與生化的變化。

目前的研究指出在男女性別、教育、年紀上並不構成安慰劑效應的差異，雖然似乎年紀小的兒童比成年人有較強的安慰劑效應。人格特質方面，最近的研究則指出，性格上樂觀的人較容易產生正面的安慰劑效應，因為較開放、接受新事物且心理預期也較高。反之，焦慮及緊張型的人、接受暗示性程度較高的人則容易引發反安慰劑效應。心理狀態方面，則與情緒及社會學習有關，如觀察別人的正負反應，也會引發不同安慰劑或反安慰劑效應。但是個體差異性極高，且文化的差異影響很大，一部分原因歸因於基因結構。安慰劑基因體學發現一些作用在安慰劑效益相關的神經網路的多型態基因變異是會影響安慰劑效應的強弱，這些基因都與多巴安、血清張力素、腦內啡、及內源性大麻素等神經傳導物質有關。

值得一提的是，腦與心智科學家利用腦造影科技發現腦部獎賞系統中的重要的神經核伏隔核，其神經活性越高、及腦內啡活性越高者，其安慰劑效應越大。因此未來可利用腦造影科技來篩選參與新藥或新技術的臨床試驗的人選，降低安慰劑效益的影響，這點可能有助於降低整體研發到上市的成本。

腦科學研究可能拓展或強化安慰劑效應，減緩疾病的症狀，甚至提升治療的效果。以疼痛為例，腦造影科技及腦科學的研究告訴我們疼痛的經驗及調控，牽涉到感覺、情緒、及認知的處理及其相關神經網路的作用方式。同時獎賞系統的活性及與疼痛調控區域的神經連結強度，是與安慰劑的效應成正相關。未來透過特殊設計的心理行為範式或結合非侵襲性的腦部神經調控技術，來訓練增強神經活性及功能性神經連結，是一個可展望及預期的未來。但是最重要的，仍是我們自己對生命的積極態度與正能量的提升，這是身心醫學的核心。

安慰劑的使用牽涉到的是一個可能的欺騙或不誠實的行為，會有潛在的醫療風險與醫療糾紛。安慰劑效應基本上無法治癒一個器官性與結構性的疾病，或者改變自然病史。但是對於病人的主觀感受、生理甚至免疫系統反應卻是能有效地改善或緩解。一個最有可能的應用就是利用安慰劑效應來減少慢性疾病長期藥物使用的副作用，透過所謂安慰劑控制之減低藥量的療程設計Placebo-controlled drug reduction (PCDR)。治療的過程中，間歇性使用安慰劑仍然能維持主觀的療效，但是減少了真藥的劑量達到減少副作用的效果。因此若能善用產生安慰劑效應的影響因素，是能達到整體醫療的最大效過。其中醫病關係的增進與最佳化就是最重要的一個安慰劑效應的應用。

有關安慰劑效應的有效時間，加拿大研究團隊在其治療攝護腺肥大的Proscar藥物試驗報告中指出可長達兩年，有些案例甚至更久，這是少見的特例。而其中一項重要因素是病人及醫生都相信且預期正面療效，以及研究計畫執行期間所用心維護的長久良好醫病關係。做為安慰劑之一的語言，其穿透力是很強的，即令是在全身麻醉的無意識狀態下給予一系列的字，然後在醒過來後測試是否出現過，其正確率仍是很高的。

換句話說，我們得腦袋處理語言的訊息是相當自動化的。但是，使用詞彙或者語言的暗示來傳達安慰劑的訊息以影響信念，必須是正面的情緒與音調，合併肢體語言的積極性內容，才能帶來安慰劑效益。反之，負面情緒音調及消極性語言，以及過度強調可能發生的副作用，則會帶來反安慰劑效益。因此，醫師與病人互動交談的方式也就變得非常的重要。了解藥物及技術之外的影像因素及心理社會脈絡，並積極應用其機轉且正面強化，則是達到最佳醫療不可或缺的一環。

本書在深入討論安慰劑效應之外，並深入討論催眠、記憶與虛假記憶、自我暗示、名牌效應相關之行銷安慰劑現象、宗教療癒、正向信念與積極期望的力量等與健康療癒緊密相關諸多現象；這些身心現象經由現代腦造影科學的研究已逐漸打開神秘的面紗，基本上證實我們的大腦的具備可被自我誘導的療癒能力。如何應用這些研究所得到的知識來應用到臨床，是應該融入臨床醫術的訓練與日常醫治行為中。如果你是醫師，莫忘你自己也是整體最佳療效的一部分，是最佳的安慰劑效應的貢獻者。如果你是病人，則要努力選擇好的醫師，以正面的態度來信任你選擇的治療方式。如果說，「希望」是構成安慰劑效應的基石，那麼「恐懼」就是反安慰劑的核心。有研究指出，有些病人甚至不必吃藥，只要把憂鬱症的藥丸放在口袋裡，就能有效緩解焦慮。更有研究證實關節內視鏡手術的實質效果可能並不比假手術的安慰劑效益高明。最近，在大腦中植入深部電極利用電刺激扣帶迴以控制強迫症的新技術，也發現強烈的安慰劑效應。你若高度懷疑甚至根本不相信可能的療效，基本上安慰劑效應就發揮不了效用，反而可能出現反安慰劑效應而抵消了原本應有或有加成的治療效果。

安慰劑與其他特殊身心互動的現象，挑戰了既有身心關係的的醫學觀點。探討這些效應，藉以改善治療流程，則是填補了現代醫學的盲點。醫療最終是在治療病人，而不是治療數據，一切回歸到人，而最關鍵就在以正向的態度來駕馭自己的心念與信念；不論是醫生或病人。這也是這本書所傳達的中心訊息。

　　 謝仁俊 醫師及博士

國立陽明大學 講座教授及副校長

國立陽明大學 腦科學研究所 專任教授

台北榮民總醫院 醫學研究部 臨床研究科 教授醫師

台北榮民總醫院 麻醉部 疼痛控制科 教授醫師

                                                                         中華民國107年8月6日