這種新接受測試的基因,也許正是這些溫和大個子出人意料地罹癌率極低的關鍵。

以牠們龐大的體型與長壽來看,大象罹癌率出乎意料的低。研究人員希望能釐清背後機制,並藉此發展出針對人類罹癌的療法。Photo by MICHAEL NICHOLS

我們的身體約由30兆個細胞組成,在與許多微生物群搭配之下,這支細胞交響樂隊讓你的身體整天「嗡嗡嗡」──心臟噗通作響、腸道咕嚕蠕動、肌肉蓄勢待發!隨著身體生長,細胞會藉由分裂新細胞來汰換老舊細胞,不過在除舊布新的過程裡,基因的錯誤還是在所難免會出現,而這些錯誤通常會轉變成癌症。

統計上而言,更大的動物有著更多的細胞,因此應該會出現更多癌症。按這個邏輯,大象的細胞量比其他較小的哺乳類高出數百倍,應該會因此飽受較高的罹癌率所苦吧?不過事實並非如此。

如今一份發表在《細胞報導》(Cell Reports)期刊的研究為解開謎底帶來新線索,關鍵或許就是一種最近復活的「殭屍」基因。

「以演化生物學的觀點來看,這實在太迷人了。」並未參與這此次研究的猶他大學小兒腫瘤學家約書亞.席夫曼(Joshua Schiffman)表示:「這是個非常好的開始,」但他也謹慎地提到需要更多測試來佐證這項發現:「我想我們才站在起跑點呢。」

關於身體尺寸的難題

席夫曼與團隊在2015年發表了一篇論文,詳述了生物「體型與罹癌率兜不攏」──這個難題如今被稱做皮托悖論(Peto’s Paradox)──背後的重大發現。他們發現這種鼻子晃來晃去的生物擁有腫瘤抑制基因P53的額外基因複本(copy)──人類只有一份,而大象有20份。

不論是人類、大象或者其他動物,當細胞在體內分裂時,P53就像一個負責幫基因進行病況分類的醫師一般。「P53能夠辨識出DNA的損傷,然後說『ok我們有哪些選項?』」。同樣並未參與此次研究,加州大學聖塔芭芭拉分校的生物學家艾美.博迪(Amy Boddy)解釋道。只有一點小問題的細胞能被修復,不過如果細胞損傷的太嚴重而成為一個癌症風險,P53會命令他們死亡來取代修復。

當多數動物選擇修補細胞損傷時,大象的細胞更常選擇後者。芝加哥大學的演化生物學家,同時也是本篇研究作者之一的文森.林奇(Vincent Lynch)解釋道:「大象很怪,他們的細胞在DNA損傷後,就會直接死亡。」林奇希望能知道背後原因,他領導的團隊針對大象額外的P53基因進行了獨立檢驗。

沉默的殺手

林奇與他的團隊開始尋找大象與其他小型哺乳類在基因上的不同,尤其是那些有額外複本的基因。其中有個基因格外引人注目──白血病抑制因子(Leukemia Inhibitory Factor, 或簡稱LIF)。這個基因另一個為人所知的功能是提升生育力。

博迪說:「我有點意外竟然是LIF基因。」生育力看起來與預防癌症八竿子打不著。不過林奇認為其中的LIF6或許也負責另一個功能──殺死受損細胞。

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從小小的鼠兔到巨大的小鬚鯨,大多數的哺乳類都只有一份LIF的基因複本。不過大象和牠們的近親如海牛、長得像土撥鼠的蹄兔等,則有許多份複本。大象本身有7到11份複本,林奇說:「這取決於你怎麼計算。」

這些複本中的一個似乎起了作用:LIF6。而且這種複本目前僅在大象身上被發現到。

根據研究指出,LIF6基因大約在5900萬年前出現於大象的基因裡。最初,LIF6似乎是個沒有什麼功能、破碎的基因。不過隨著大象的長鼻目祖先進化,這種基因也進化了。LIF6最終猶如一個上工的「殭屍」基因一般被再度喚醒。而或許正是這項改變,讓擁有巨大身形的大象免受癌症所苦。

如果說P53是個負責幫病患分類的醫師,那麼LIF6就是負責執行命令、消滅受損細胞的角色。

林奇與團隊藉由在實驗室中造成非洲象細胞DNA的損傷,來證實LIF6基因的活動。這些損傷似乎會觸發了P53啟動LIF6基因來除掉受損細胞。林奇說,假如他們阻止LIF6基因起作用,大象特有的對受損細胞的敏感度似乎就消失無蹤。

終結癌症之網

這種殭屍基因並非唯一控制癌症的基因,林奇提醒:「LIF6是一個更宏觀過程中的一小部分。」席夫曼同意這個說法,並補充道:「十之八九會有其他發現的。」席夫曼的團隊在今年稍早發表的另一份相關研究中,便聚焦在另一組基因身上。這個基因組比起直接消滅受損細胞,更傾向修復損害的大象DNA。

團隊的最終期望是藉由研究動物的癌症防禦機制,幫助人類癌症療法的發展。「這個演化花了5900萬年,」席夫曼在提及LIF6的演化時說:「在我看來,這是一個長達5900萬年的研究與開發。大自然以5900萬年的時間,試圖找出避免癌症的最佳解法。」

在挖掘一切能攻克癌症的知識道路上,這次研究人員可是取得了一臂──或是是一「鼻」之力呢。

撰文:MAYA WEI-HAAS

編譯:曾柏諺

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