人類碰過各式各樣的疾病中,癌症十分難以對付。癌症不像一般傳染病,沒辦法以簡單的手段治療;它往往又是慢性疾病,需要漫長的療程,許多一開始有效的療法,卻難以持續見效。癌細胞其實也是人體內的細胞,用某個角度看來,它們是寄居體內的另一個狂人,彷彿有自己獨立的生命。

癌症也會演化?

為了治癒癌症,科學家研發出一種又一種武器,比方說針對各色腫瘤細胞特製的標靶藥物,它的專一性高,照理說命中率比NBA球星史蒂芬.柯瑞(Stephen Curry)的罰球還準,曾是治癒癌症的希望,然而幾年來的實戰考驗中,標靶藥物的戰果卻沒有當初預期的那麼理想[1]。

 

標靶藥強調精準打擊,避免誤殺好細胞。(圖片來源)
標靶藥強調精準打擊,避免誤殺好細胞。(圖片來源

 

標靶藥物不是沒用,而是沒辦法持續有用。一些病例中,標靶療法在施行初期虎虎生風,見癌殺癌、見瘤殺瘤、見人……當然會放過,很快就把腫瘤壓制下來,但戰果卻無法維持,隨後腫瘤細胞開始出現抗藥性,再也不怕本來有效的標靶藥。這並非針對某些突變的特定案例,而是普遍觀察到的現象。

這種狀況跟蚊子演化出對殺蟲劑的抗藥性非常相似,莫非腫瘤也會演化?其實科學家早就知道腫瘤會持續改變,適應新的挑戰,這是演化的特徵沒錯,只是不清楚腫瘤演化的方式與程度。

癌症有多複雜多變?     

近來蓬勃發展的DNA定序,讓科學家得以深入探究癌症細胞間的遺傳變異,腫瘤細胞間的多樣性之大,具體地見於一篇2012年的論文[2]。這個研究從一位病患的腫瘤,採取多個樣本定序整套基因組,包括9個原發性腫瘤(primary tumor)、2個位於胸壁、以及1個來自腎的轉移性腫瘤(metastatic tumor)的樣本,比較不同位置腫瘤的遺傳差異。

由同一位癌症病患,取樣不同部位的腫瘤比較差異。(圖片來源)
由同一位癌症病患,取樣不同部位的腫瘤比較差異。(圖片來源

 

比較發現,來自同一位病患、同一個時期的不同腫瘤組織間,明顯存在異質性,原發與轉移性腫瘤的細胞間有差異不難預期,然而即使是同樣來自原發性腫瘤的9個樣本,仍各具有一些獨特的突變,有些突變只出現在某些樣本中;相對的,所有樣本一致具備的突變數目非常少。這個結果表示,單一取樣多半沒辦法代表整個腫瘤,針對特定突變設計的療法,也不能只根據少數樣本遽下判斷,因為腫瘤細胞之間,普遍存在差異。

某些基因的突變,產生的表現型對腫瘤細胞至關重要。這個論文還另外發現,相同的基因的確在不同樣本都產生突變,形成類似的表現型,然而它們突變的DNA位置卻有所不同,可見這些突變是獨立發生,擁有相似的表現型,則是趨同演化的結果。

對抗不斷適應的癌症,需要演化之光指引

儘管從外表看來,腫瘤組織自古神聖而不可分割,由基因組定序結果判斷,腫瘤其實是由一群遺傳上大同小異的細胞組成,類似自然族群是由一堆大同小異的個體構成。了解這個特性之後,不難推論標靶藥物失敗的緣由。

同一位病患的腫瘤組織,各部位間的親緣關係。(圖片來源)
同一位病患的腫瘤組織,各部位間的親緣關係。(圖片來源

 

當腫瘤碰上藥物時,當中部分細胞、甚至大部分細胞無法抵抗藥物,然後它們就死掉了,於是醫師觀察到腫瘤縮小;然而藥物只能消滅它能夠殺死的那些細胞,沒辦法一次根除所有癌細胞,所以即使大部分的腫瘤都被毀滅,只要組織中仍存在漏網之魚,時間久後,這些藥物打擊不到的細胞,仍可恢復本來的規模,而且再也不畏懼本來有效的藥物。

癌症這種適應藥物的狀況,像極了配備足夠多樣性的自然族群,面對各種不利情境時,即使大部分個體都無能為力,仍有少數能適應並克服逆境的個體能夠存活,把血脈傳承下去的模式。這正是生命世界中常見的演化模式,要擊敗癌症,勢必要從演化與適應的角度思考戰術。

攻擊主幹,放棄枝葉

某些治癌藥物,鎖定的目標是腫瘤細胞上的特定基因突變。演化是與時俱進的累積過程,新突變隨著時間累積,比較早誕生的突變,位於演化樹的主幹,比較晚的只會出現在分枝。由之前的例子可知,即使絕大部分突變都出現在演化樹上「枝葉」的部分,仍有少數已經在主幹時就產生的變異,因此所有樣本皆一致具備。假如藥物能針對位於主幹的早期突變打擊,效果勢必會比攻擊枝葉更好。

有些突變早發生,位於主幹;有些突變晚發生,位於枝幹。鎖定所有分枝都有,位於主幹的突變,消滅癌症的機率應該較大。(圖片來源)
有些突變早發生,位於主幹;有些突變晚發生,位於枝幹。鎖定所有分枝都有,位於主幹的突變,消滅癌症的機率應該較大。(圖片來源

妥善控制,保持平衡

傳統上有種治療癌症的思維是,給予病人能承受的最大劑量,期望在抗藥性產生前先一次斬草除根,然而最近研究卻發現,所謂的「抗藥性」其實早就存在腫瘤組織之中。

視治療反應妥善控制用藥劑量,避免擁有抗藥性的癌細胞獨大失控。(圖片來源)
視治療反應妥善控制用藥劑量,避免擁有抗藥性的癌細胞獨大失控。(圖片來源

 

抗藥性就像雨傘,雨天時傘很有用,帶傘是個優勢,但晴天時傘沒有用,帶傘只是負擔。事實上,那些有抗藥性的細胞,在本來的腫瘤裡通常只是小眾,等到藥物把頭好壯壯的鄰居殺光以後,反而給了它們出頭的機會。了解這點後,有些科學家決定採取新的戰術,視治療後腫瘤的反應適時切換不同療法,避免擁有某種抗藥性的細胞獨大。

一種藥物治不好,你為什麼不再用一種?

腫瘤組織內的細胞異質性大,沒辦法用一種療法一次殺光,勢必有漏網之魚,那麼何不試試兩種療法交錯?例如腫瘤中有A、B兩種細胞,先以C藥消滅A種細胞,此時C藥殺不死的B種細胞會成為主流,C藥也就失效了;若是適時改換D藥,及時痛擊B種細胞,此時將換成A種細胞占有優勢,那麼這時再改用C藥,或許就能趁腫瘤尚未恢復以前,徹底消滅。

交錯使用不同的療法,也許能及時在腫瘤適應前一舉殲滅。(圖片來源)
交錯使用不同的療法,也許能及時在腫瘤適應前一舉殲滅。(圖片來源

 

實際狀況當然更加複雜,但這個策略並非紙上談兵,今年發表的論文就報告了類似狀況的真實病例[3],醫師替一位病人數次更換療法後,意外發現腫瘤又變得對最早使用的藥物敏感。這個驚喜或許指引了醫師一條嶄新的治癌之道。

最後要提醒各位,以上都是過度簡化的概念,現實中治療癌症絕對沒這麼單純。癌症不簡單,演化更不簡單。

參考資料:

  1. Cancer therapy: an evolved approach
  2. Gerlinger, M., Rowan, A. J., Horswell, S., Larkin, J., Endesfelder, D., Gronroos, E., … & Varela, I. (2012). Intratumor heterogeneity and branched evolution revealed by multiregion sequencing. New England Journal of Medicine, 366(10), 883-892.
  3. Shaw, A. T., Friboulet, L., Leshchiner, I., Gainor, J. F., Bergqvist, S., Brooun, A., … & Frias, R. L. (2016). Resensitization to Crizotinib by the Lorlatinib ALK Resistance Mutation L1198F. New England Journal of Medicine, 374(1), 54-61.

 

撰文:寒波(作者部落格《盲眼的尼安德塔石匠》同名粉絲團,歡迎參觀、拍打、與餵食)