能讓小鼠像怕電擊那樣怕糖水嗎?能讓小鼠在建立起這種恐懼後,又忘掉這種恐懼嗎?Science上的一篇新論文找到了記憶間關聯的神經機制。

兒時零食的味道,舊年流行金曲的旋律,總能讓我們想起許多過去的人和事。很多情況下,我們腦中儲存的記憶並不是獨立的,而是彼此交織在一起,甚至牽一髮而動全身。而對許多患有創傷後壓力症候群(PTSD)的病人來說,這種記憶之間的糾纏恰恰是造成痛苦的根源,日常生活中出現的聲響或是畫面都可能喚起他們心中的恐懼。

最近,日本富山大學(University of Toyama)的研究人員發現了一種「剪輯記憶」的方法,或許將來能藉此幫助此類病人解開心結。在研究當中,他們成功讓小鼠將兩份記憶捆綁在一起,隨後又透過控制神經元活動,人為地將二者之間的關聯切斷。相關論文發表在1月27日的《科學》(Science)期刊上。

在大腦中,不同的記憶儲存在不同的神經元群裡,記憶提取的過程則伴隨著相應神經元集群的激活。而當兩份記憶對應的神經元群出現交集時,它們之間就建立起了聯繫。因此,找到這些同時負責兩份記憶的神經元並對它們進行精準的操控,便是此次研究的關鍵。

研究人員讓參與實驗的小鼠先後接受了兩種不同的行為訓練。首先是「條件性味覺厭惡」(conditional taste aversion)訓練:期間,只要小鼠一喝糖水,就會被注射氯化鋰溶液,從而出現噁心症狀。訓練成功後,小鼠就將糖水的味道和噁心感連結在一起了,在喝水時也會傾向於選擇沒有味道的清水。

第二部分訓練是「聽覺恐懼條件化」(auditory fear conditioning):只要一個特定的聲音響起,小鼠立馬就會遭到電擊。重複若干次後,小鼠在聽到這個聲音時便會感到害怕,從而停止運動,原地僵住一段時間。

就這樣,小鼠形成了兩種類型的「心理陰影」:原本很好喝的糖水,以及理應沒有任何意義的聲音,都能引起一段不太愉快的回憶。但行為實驗並沒有到此為止。在訓練的第三階段,研究者雙管齊下,在小鼠舔糖水的同時播放之前已經電擊時使用的聲音。很快,小鼠大腦中的兩種恐懼記憶就交疊在了一起:當牠們再次喝到糖水時,便會想起電擊帶來的痛苦,從而停止運動原地僵住,反應和聽到聲音時非常相似。

果殼網老鼠圖
透過訓練,兩種原本無關的記憶被連結了起來。/ 圖片來源:asahi.com

在所有訓練結束之後,研究者對小鼠展開了兩項行為測試,分別檢驗糖水和聲音刺激能否喚起相應的恐懼記憶。

由於在一個事件發生之後的不同階段,被激活的神經元會造成不同類型的基因表現。因此,把握好行為測試之間的時間間隔,再檢測神經元裡的基因表達情況,研究者就能精準定位哪些神經元參與記憶A,哪些神經元參與了記憶B,哪些神經元又同時參與了兩種恐懼記憶的提取過程。

他們發現,對那些接受記憶關聯訓練的實驗組小鼠來說,在一個與恐懼記憶密切相關的腦區——基底外側杏仁核(basolateral amygdala)當中,同時被標記上兩種標籤的神經元數量變多了。也就是說,在記憶關聯訓練後,確實有更多的神經元既編碼了「喝糖水會噁心」的記憶,也編碼了「聽聲音會被電」的記憶。

那麼,這些功能重疊的神經元在記憶編碼過程中到底發揮著什麼樣的作用?為了回答這個問題,研究者們利用光遺傳學技術,讓這些神經元在參與記憶提取的同時表達光敏感的離子通道。光敏感通道有如人工安插在神經元中的開關,使得研究者能夠用光照在選定的時間段內「關閉」神經元的活動。

老鼠記憶實驗
經光遺傳技術改造過的小鼠。/ 圖片來源:Inokuchi lab, University of Toyama

結果發現,如果在行為測試期間關閉重疊神經元的活動,小鼠的基本行為反應並沒有變化:牠們依舊害怕喝糖水,聽到聲音時也會僵住。這就說明,兩種恐懼記憶依舊完好地保存在小鼠的大腦當中,記憶的提取過程也不存在任何問題。但是,當小鼠不小心喝到糖水時,牠們不會像之前那樣原地僵住:由於重疊神經元活動停止的緣故,「喝糖水會噁心」和「聽聲音會被電」之間的關聯被切斷了,變成了彼此獨立的兩個記憶。

由此可以推測,研究中觀察到的重疊神經元儘管在單個記憶提取時也會被激活,但是它們並不參與記憶的提取過程,而是專門負責記憶之間的關聯。研究者推測,這些神經元的連接網絡很有可能是在記憶關聯訓練期間形成的。

可以想見,倘若本次實驗中所使用的方法也能在人類身上實現,醫生就能對創傷性應激障礙患者的恐懼記憶進行拆解,打斷一些外界刺激與創傷性記憶之間的關聯,從而讓他們免受噩夢重演之苦。

當然,由於涉及侵入式手術和基因療法,此項技術的臨床應用道路還很漫長。我們期待著PTSD患者能從這項研究中受益,也同樣期待著科學家手下的這些精巧的記憶操縱術帶來更多的新發現。

參考文獻:

Yokose J, Okubo-Suzuki R, Nomoto M, et al. Overlapping memory trace indispensable for linking, but not recalling, individual memories[J]. Science, 2017, 355(6323): 398-403.

撰文:Alulull

編輯:遊識猷

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